Тройная комбинация антигипертензивных и липидснижающих препаратов – эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов c артериальной гипертонией. Лечение артериальной гипертензии: комбинация лекарственных средств и комбинированные преп

Peter A. van Zwieten ,
Отделение фармакотерапии,
кардиологии и кардио-торакальной
хирургии, Академический Медицинский
Центр, Нидерланды

Csaba Farsang , 1-е Отделение
внутренних болезней, госпиталь St.Imre,
Будапешт, Венгрия

Введение

Установлено, что примерно у половины больных с артериальной гипертонией заболевание может эффективно контролироваться при назначении одного антигипертензивного препарата, в сочетании с соблюдением рекомендаций по коррекции неблагоприятных факторов образа жизни. Это означает, что остальные 50% больных для адекватного контроля уровня артериального давления могут нуждаться в применении 2-х и более антигипертензивных препаратов.

Предполагается, что комбинация двух и более препаратов способна привести к более эффективному снижению высокого АД, и эти представления получили наглядные доказательства в многочисленных, как правило, небольших клинических исследованиях.

В крупных рандомизированных интервенционных исследованиях специально изучалось всего лишь несколько комбинаций антигипертензивных препаратов (в частности, комбинация диуретика и β-блокатора ). Кроме того, в настоящее время применение фиксированных комбинаций в составе одной таблетки получает все большее и большее признание, поскольку такой подход значительно снижает количество таблеток, которые необходимо принять в течение суток, что, соответственно, улучшает приверженность больного к лечению - наиболее значимый фактор недостаточного терапевтического эффекта у больных с артериальной гипертонией. Группа препаратов с фиксированной комбинацией доз недавно дополнилась препаратами с фиксированной комбинацией низких доз.

Эффективные комбинации двух антигипертензивных препаратов различных классов

К настоящему времени проведены исследования отдельных комбинаций антигипертензивных препаратов, в которых была доказана их эффективность в снижении высокого артериального давления. В этой главе мы обсудим ряд лекарственных комбинаций, показавших свою эффективность в снижении АД, кроме того, обладающих эффективным действием в отдельных подгруппах больных. Несмотря на то, что не все из представленных комбинаций изучались в крупных интервенционных исследованиях, проведенных в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, мы выбрали эти комбинации исходя из характеристик препаратов влиять на гемодинамические и другие параметры. Эффективность таких комбинаций в большинстве случаев подтверждается результатами исследований.

Тиазидные диуретики + β-блокаторы : широкому распространению данной комбинации в течение длительного времени способствовали рекомендации по ее преимущественному назначению у больных с неосложненной гипертонией, не имеющих поражения органов-мишеней. Данная комбинация изучалась в нескольких крупномасштабных интервенционных исследованиях (таких как STOP ; MRS, ALLHAT ) и ее эффективность может в настоящее время считаться убедительно доказанной.

Тиазидные диуретики + ингибиторы АПФ : оказывают действие у больных с гипертонией и застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), изолированной систолического гипертонией (ИСГ), а также у пожилых больных с артериальной гипертонией (как правило, имеющих ИСГ). Данная комбинация в ряде случаев может оказать достаточно сильное антигипертензивное действие, в связи с чем добавление ингибитора АПФ к диуретику (или наоборот) должно проводиться с осторожностью, с целью предотвратить слишком быстрое снижение АД. Кроме того, оба класса препаратов - ингибиторы АПФ и диуретики - являются стандартными средствами для лечения ХСН.

: доказано, что при лечении артериальной гипертензии в сочетании с гипертрофией левого желудочка данная комбинация более эффективна, чем комбинация β-блокатор+диуретик . Эта комбинация может успешно применяться у больных с ИСГ , а также оказывает благоприятное действие у больных с артериальной гипертонией в сочетании с ХСН.

: данная комбинация не изучалась в крупных интервенционных исследованиях, однако ее следует иметь в виду, если дополнительное назначение β-блокатора к терапии диуретиком невозможно в связи с наличием противопоказаний.

Диуретики + антагонисты кальция (дигидропиридины) : антагонисты кальция дигидропиридинового ряда являются сильными вазодилататорами и могут применяться при комбинации с диуретиками у больных с ИСГ, большинство из которых - это лица пожилого возраста. Получены убедительные доказательства того, что как диуретики , так и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда эффективны в снижении АД у больных с ИСГ, а также оказывают защитное действие в отношении развития осложнений гипертонической болезни.

α-блокаторы + β-блокаторы : данная комбинация может применяться при злокачественной гипертонии, однако эффективность ее применения недостаточно изучена. Считается, что злокачественная гипертония обусловлена симпатической гиперактивностью и ее последствиями. В связи с этим, симпатолитическое действие, характерное для обоих препаратов в этой комбинации, является логическим обоснованием применения данной комбинации у больных с ИСГ. Кроме того, в случае симпатической гиперактивности может обсуждаться применение центрально действующих антигипертензивных препаратов (агонисты имидазолиновых I1-рецепторов), а также не-дигидропиридиновых антагонистов кальция.

β-блокаторы + ингибиторы АПФ : несмотря на то, что антигипертензивный эффект данной комбинации менее выражен, чем комбинации диуретик + β-блокатор , она может применяться у больных с артериальной гипертонией, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), при наличии ишемической болезни сердца (ИБС) и/или ХСН .

Антагонисты кальция (дигидропиридинового ряда) + β-блокаторы : данная комбинация может назначаться у больных с артериальной гипертензией при наличии ИБС. Эти два класса препаратов, помимо того, что они являются эффективными антигипертензивными средствами, проявляют выраженное благоприятное действие у больных ИБС. Назначение фиксированной комбинации этих препаратов позволяет улучшить приверженность больных к лечению .

: данная комбинация может рекомендоваться для лечения больных с артериальной гипертонией при наличии нефропатии, ИБС или документально подтвержденного атеросклероза. Эта комбинация обладает выраженным антигипертензивным эффектом. Как известно, антагонисты кальция оказывают антиишемическое действие при ИБС. Ингибиторы АПФ обладают доказанными ренопротективными свойствами, что может быть особенно полезным у больных с диабетической нефропатией.

Антагонисты кальция обладают также антиатерогенными свойствами, что было продемонстрировано для лацидипина в исследовании ELSA , амлодипина в исследовании PREVENT и нифедипина-GITS (длительного действия) в исследовании INSIGHT . Аналогичные эффекты выявлены у ингибиторов АПФ (исследование SECURE) .

Антагонисты кальция (дигидропиридины) + блокаторы АТ1-рецепторов : предполагаемые благоприятные эффекты данной комбинации в целом такие же, как и для комбинации антагонисты кальция + ингибиторы АПФ . Убедительно установлено ренопротективное действие препаратов при диабетической нефропатии (сахарный диабет 2 типа) . Показано, что антагонисты кальция дигидропиридинового ряда и блокатор АТ1-рецепторов лозартан обладают урикозурическим действием, что может быть особенно полезным у больных с подагрой.

: применение данной комбинации может обсуждаться при наличии у больного с артериальной гипертонией диабетической нефропатии или гломерулонефрита, поскольку для сочетания препаратов этих двух классов установлена способность уменьшать протеинурию в большей степени, чем при монотерапии. Таким образом, данная комбинация способна оказывать ренопротективное действие.

Ингибиторы АПФ + агонисты имидазолиновых рецепторов : теоретически, данная комбинация показана в случае необходимости одновременного подавления активности как ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), так и симпатической нервной системы (СНС). Еще одной терапевтической мишенью для препаратов, подавляющих активность СНС (таких как моксонидин), является метаболический синдром, развитие которого, как предполагается, в определенной степени связано с гиперактивностью СНС.

Комбинации из трех препаратов

Следует сделать несколько предварительных замечаний в отношении тройных комбинаций различных антигипертензивных препаратов.

Препараты в данных комбинациях объединены вместе только на теоретической основе, фактически при отсутствии необходимых клинических доказательств. Аргументы в пользу применения первой пары препаратов в лекарственной комбинации такие же, как и для обсуждавшихся выше комбинаций 2 препаратов различных классов. Рассмотрим потенциально значимые тройные лекарственные комбинации:

: очень мощная комбинация, которая может применяться при лечении злокачественной гипертензии.

: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с гипертонией и сахарным диабетом, у которых имеется ИСГ или злокачественная гипертония.

Антагонисты АТ1-рецепторов + антагонисты кальция + диуретики : эта тройная комбинация может помочь достичь целевых уровней АД (<130 и 85 мм рт. ст.) у больных с артериальной гипертонией, имеющих сахарный диабет 2 типа или у больных с ИСГ.

Ингибиторы АПФ + антагонисты α1-адренорецепторов + агонисты имидазолиновых рецепторов : потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом, а также больных с метаболическим синдромом, особенно при наличии противопоказаний или плохой переносимости β-блокаторов.

: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца.

Заключение

Комбинированная терапия все более широко признается в качестве основного подхода в лечении больных с артериальной гипертонией, поскольку в значительной доле больных данное заболевание более эффективно контролируется при назначении двух или, в некоторых случаях, трех антигипертензивных препаратов.

Препараты с фиксированной комбинацией 2 лекарственных средств способны упростить режим приема лекарств и, таким образом, улучшить приверженность больного к лечению. Выбор комбинации лекарственных препаратов в основном основывается на гемодинамических и метаболических свойствах отдельных препаратов и их сочетания, при этом для большинства возможных комбинаций формальные доказательства эффективности пока еще не получены.

Список литературы

1. Van Zwieten P.A., Farsang C. Interactions between antihypertensive agents and other drugs. ESH Newsletter 2003; 4: No. 17.
2. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension J Hypertens 1999; 17, 151 - 83.
3. The sixth report of Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997; 157, 2413-6.
4. Dahlof B, Lindholm LH et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338, 1281 - 5.
5. Medical Research Council Working Party. MRC Trial of treatment of mild hyperten-sion. BMJ 1985:291,47- 104.
6. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265, 3255 - 64
7. Staessen J.A., Fagard R. et al. Randomised double blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350, 757 - 64.
8. Menezes F.L., Van Zwieten P.A. Current diagnosis and treatment in heart fail-ure. Publ Lidel, Lisbon 2001, pp. 207 - 22.
9. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin ll-receptor antagonists. Lancet 200; 355, 637 - 45.
10. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. for the Losartan Intervention for Endpoint reduction (LIFE) study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995 - 1003.
11. Kjeldsen S.E., Dahlof B., Devereux R.B. et al. for the Losartan Intervention for Endpoint reduction (LIFE) study group. Benefits of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hyperthrophy: a LIFE substudy. JAMA 2002; 288: 1491 - 8.
12. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288; 2988 - 97.
13. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT). Circulation 2000; 102: 1503 - 10.
14. Brown M.J., Palmer C. et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366 - 72
15. Lohn E.M., Yusuf S. et al. for the SECUREInvestigators. Effects of ramipril and vitamine E on athersclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamine E (SECURE). Circulation 2001; 103: 919 - 25.
16. Farsang C., Kaweczka-Jaszcz K. et al. for the Multicentre Study Group. Antihypertensive effects and tolerability of candesartan cilexetil alone and in combination with amlodipine. Clin Drug Invest 2001; 21: 17 - 23.
17. Dahlof B., Hosie J. on behalf of the Swedish/UK study group. Antihypertensive efficacy and tolerability of a new once-daily felodipine-metoprolol combination compared with each component alone. Blood

Эффективность фиксированной тройной комбинации анти- гипертензивных препаратов для лечения артериальной гипертензии в реальной клинической практике

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Sujayeva V.A.

Republican Scientific and Practical Center “Cardiology”, Minsk, Belarus

Effectiveness of fixed triple combinations

of anti-hypertensive drugs

in the treatment of hypertension in real clinical practice

Резюме. Представлена оценка эффективности фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин/индапамид (Ко-Амлесса, КРКА , Словения ) в реальной клинической практике. Обследован 231 пациент с артериальной гипертензией I-III степени в возрасте от 26 до 88 лет (в среднем 60,7±10,6 года) из числа находившихся под амбулаторным наблюдением и получавших лечение под контролем врачей-терапевтов Минска в 2016 году. Из 231 включенного в исследование 131 (57%) пациент имел сопутствующие заболевания, 224 - ранее получали антигипертензивное лечение, но целевого уровня артериального давления (АД) достигли лишь 10% из них. Использование тройной фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин/индапамид (Ко-Амлесса, КРКА, Словения ) способствовало достижению целевого уровня АД через 4 недели - у 79%, через 8 недель - у 92% пациентов с артериальной гипертензией, ранее неэффективно леченных. Через 4 недели приема препарата Ко-Амлесса (КРКА, Словения ) достигнуто снижение САД от 160,2±13,5/93,3±8,7 до 135,1±11,7/81,6±7,1 мм рт. ст. (р<0,05), через 8 недель - до 129,2±10,5/78,6±5,9 мм рт. ст. (р<0,05). У лиц, не достигших целевого уровня АД, исходный уровень САД - 175,4±9,9 мм рт. ст. - был выше, чем в среднем по группе - 160,2±13,5 мм рт. ст. (р<0,05). Через 4 недели в этой группе лиц выявлено значительное снижение САД до 159,2±9,8 мм рт. ст. (р<0,05), через 8 недель - до 153,1±9,6 мм рт. ст. (р<0,05). Фиксированная комбинация периндоприл/амлодипин/индапамид (Ко-Амлесса, КРКА, Словения ) продемонстрировала высокую эффективность для лечения артериальной гипертензии (в том числе у 92% лиц, получавших предшествовавшую антигипертензивную терапию, но не достигших целевого уровня АД) в реальной клинической практике.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение, фиксированные комбинации, амлодипин, периндоприл, индапамид.

Медицинские новости . - 2017. - №11. - С . 19-23.

Summary. Estimate efficiency of the fixed combination perindoprile/amlodipine/indapamide in real clinical practice. We exanimate 231 outpatients with the arterial hypertension (AH) of the I-III degree aged from 26 up to 88 years (on average 60.7±10.6 years) treated by therapists of Minsk who in 2016. 131 (57%) from 231 included patients had associated diseases, 224 patients already received anti-hypertensive treatment, but the target level of the blood pressure (BP) was reached by only 10%. Use of the triad fixed combination perindoprile/amlodipine/indapamide (С o-Amlessa , KRKA, Slovenia ) promoted achievement of the BP target level in 4 weeks - at 79%, in 8 weeks - at 92% of patients which were earlier not reached the BP target level despite the carried-out treatment. In 4 weeks of С o-Amlessa therapy we revealed decreasing of BP from 160.2±13.5/93.3±8.7 to 135.1±11.7/81.6±7.1 mm Hg (р <0.05), and in 8 weeks - to 129.2±10.5/78.6±5.9 mm Hg (р <0.05). At the persons which didn’t reach the BP target after 8 weeks we found higher initial BP - 175.4±9.9 mm Hg than on average on group - 160.2±13.5 mm Hg, р <0,05. In 4 weeks in group hadn’t reached target level of BP we found significantly lower than initially level of BP - 159.2±9.8 mm Hg (р <0,05), in 8 weeks mentioned level became lower - 153.1±9.6 mm Hg taped (р <0.05). The fixed combination perindoprile/amlodipine/indapamide (Co-Amlessa, KRKA, Slovenia ) demonstrated high efficiency for treatment of AH (including 92% of the persons who have received previous anti-hypertensive therapy, but didn’t reached target level of BP) in real clinical practice.

Keywords: arterial hypertension, treatment, the fixed combinations, perindoprile, amlodipine, indapamide.

Meditsinskie novosti. - 2017. - N11. - P. 19-23.

Повышение артериального давления (АД) является одним из наиболее распространенных модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако, несмотря на наличие большого числа высокоэффективных антигипертензивных лекарственных средств, борьба с артериальной гипертензией (АГ) по-прежнему не привела к ожидаемым успехам: целевой уровень АД достигают около 1/3 леченных пациентов . При этом установлено, что независимо от вида препарата, монотерапия в достижении целевых уровней АД эффективна лишь у 30-50% лиц с АГ, в большинстве случаев требуется использование комбинации, как минимум, двух лекарственных средств . По данным мета-анализа более чем 40 рандомизированных клинических исследований (РКИ), комбинация двух лекарственных средств из любых двух классов антигипертензивных препаратов усиливает степень снижения АД намного сильнее, чем эскалация дозы одного препарата .

Однако эффективность антигипертензивных препаратов в достижении целевых уровней АД, достигнутая в многоцентровых исследованиях, не всегда имеет место на практике. Это может быть обусловлено целым рядом факторов. Так, в РКИ зачастую не включаются пациенты пожилого возраста, лица, имеющие сопутствующую кардиальную и экстракардиальную патологию, нарушение функции печени и почек и т.д. Кроме того, приверженность к лечению у пациентов, включенных в РКИ, как правило, значительно выше, чем в реальной клинической практике.

Одним из направлений современной гипертензиологии является исследование эффективности фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Такие комбинации, как правило, состоят из средств, обладающих лекарственным синергизмом действия. Немаловажным в использовании фиксированных комбинаций является возможность однократного приема препаратов, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению. Обратной стороной использования комбинированных лекарственных средств становится риск развития побочных эффектов, причем иногда бывает затруднительно установить, на какой именно из компонентов комбинированного препарата.

В данной работе представлена оценка эффективности фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин (Ко-Амлесса, КРКА, Словения ) в реальной клинической практике. В исследование включен 231 пациент с АГ I - III степени в возрасте от 26 до 88 лет (в среднем 60,7±10,6 года) из числа находившихся под наблюдением и получавших лечение амбулаторно у врачей-терапевтов Минска в 2016 году. Всем пациентам назначали фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин/индапамид (Ко-Амлесса, КРКА, Словения ).

Согласно требованиям, предъявляемым к наблюдательным исследованиям, назначение лекарственной терапии осуществлялось строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата (Ко-Амлесса, КРКА, Словения ), только по зарегистрированным показаниям к применению и в соответствии с принятой клинической практикой. Назначение лекарственной терапии основывалось только по медицинским показаниям и решению врача, не зависело от желания пациента.

Такой фактор риска, как курение, имел место у 54 (23%) пациентов. Длительность АГ составляла от 1 до 50 лет (в среднем 13,4±8,0 года).

Обращает на себя внимание тот факт, что большинство пациентов относились к группе высокого и очень высокого риска: более половины обследованных - 131 (57%) - имели сопутствующие заболевания. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в виде стабильной стенокардии напряжения I - II функционального класса (ФК) по Канадской классификации диагностирована у 27 (12%) пациентов, ИБС с нарушениями ритма в анамнезе - у 14 (6%) пациентов (у 11 - фибрилляция предсердий (ФП), у 3 - экстрасистолия (ЭС), требовавшие постоянного приема противоаритмических лекарственных средств). Инфаркт миокарда (ИМ) до включения в исследование (с 1993 по 2015 год) перенесли 16 (7%) пациентов, причем трое - 2 ИМ и более. У 2 человек ранее была проведена реваскуляризация миокарда методом аортокоронарного шунтирования (АКШ), еще у одного - методом чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Нарушения мозгового кровообращения/инфаркт мозга перенесли 10 (4%) пациентов. Сахарный диабет (СД) 2-го типа выявлен у 51 (22%) включенного в исследование, еще у 2 ранее диагностирован СД 1-го типа. У 2 пациентов - метаболический синдром (МС), у 7 - ожирение 3 степени (табл. 1).

Таблица 1. Сопутствующие заболевания у пациентов с артериальной гипертензией

Критерии исключения из исследования: противопоказания к применению периндоприла, амлодипина и индапамида, указанные в инструкциях к ним.

На первом визите врач-специалист измерял АД на правой и левой руке с помощью ручного сфигмоманометра-анероида в положении обследуемого сидя, после пятиминутного отдыха. В анализ включено среднее значение АД из трех измерений на каждой руке. При контрольных обследованиях АД измерялось на той руке, на которой при первом визите были зарегистрированы более высокие значения: для измерения АД правая рука выбрана у 164 пациентов, левая рука - у 67 обследованных.

Визит 2 осуществлялся через 4 недели после включения в исследование, визит 3 - еще через 4 недели. На каждом визите, кроме систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД соответственно), также оценивалось клиническое состояние пациента, частота сердечных сокращений (ЧСС), сопутствующая терапия, приверженность к лечению, побочные эффекты и нежелательные явления.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology - ESC ) и Европейского общества гипертонии (European Society of Hypertension - ESH ) 2013 года за целевой уровень АД принимали значение САД<140 мм рт. ст. и значение ДАД<90 мм рт. ст. (у лиц без СД) и <85 мм рт. ст. - у лиц с СД .

Информационная база данных пациентов составлена с использованием стандартной программы Excel 2007. Статистический анализ данных выполнен в программе STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc.). При анализе достоверности различия полученных результатов использовался t-критерий Стьюдента. Данные представлены в виде M±SD. Различия показателей считали достоверными при значении р<0,05.

При включении в исследование большинство (224 из 231) пациентов уже получали антигипертензивное лечение. Число принимаемых препаратов исходно варьировало от 1 до 6 (в среднем по группе 2,6±1,1). Большинство обследованных - 92 (40%) из 231 - исходно принимали три лекарственных средства, 62 (27%) - два препарата, 25 (11%) - один препарат, 45 (19%) - более четырех препаратов, еще 7 (3%) пациентов антигипертензивное лечение исходно не получали, хотя впервые выявленная АГ имела место лишь у одного из них.

Большинство - 167 (72%) из 231 - из включенных в исследование исходно получали лекарственное средство из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), 154 (67%) пациентов получали антагонисты ионов кальция (АК), 157 (68%) - диуретики, 92 (40%) - другие антигипертензивные лекарственные средства.

Из группы иАПФ наиболее часто назначался периндоприл - 54 (32%) из 167 пациентам (в дозе 8 мг - 15 обследованным, 4 мг - десяти, 2 мг - двум, 5 мг - 11 и 10 мг - 16 пациентам). Средняя доза периндоприла составила 6,6±2,2 мг.

Эналаприл в дозе 5-40 мг (в среднем 23,9±12,1 мг) исходно был назначен 26 (16%) включенным в исследование, лизиноприл в дозе 5-40 мг (в среднем 21,2±11,7 мг) - 48 (29%), рамиприл в дозе 2,5-10 мг (в среднем 8,4±2,4 мг) - 37 (22%), другие иАПФ (фозиноприл и зофеноприл) - по одному пациенту.

Таким образом, исходно все пациенты получали иАПФ в средних терапевтических дозировках.

Из лекарственных средств группы АК наиболее часто назначался амлодипин: данный препарат в дозе 5-10 мг (в среднем 6,2±2,1 мг) получали при включении в исследование 136 (88%) из 154 пациентов, лекарнидипин в дозе 5-10 мг (в среднем 8,9±2,1 мг) был назначен 9 (6%) обследованным, нифедипин XL в дозе 30-60 мг (в среднем 41,3±14,5 мг) - 8 (5%) пациентам, еще один обследованный получал ретардную форму дилтиазема в суточной дозе 360 мг.

Таким образом, лекарственные средства из группы АК также были назначены в средних терапевтических дозах.

Из диуретиков наиболее часто назначался индапамид: его получали 116 (74%) из 157 обследованных, причем ретардная форма в дозе 1,5 мг была назначена 11 (9%) из 116 пациентов, остальные 105 - получали индапамид в дозе 2,5 мг. Гипотиазид в дозе 12,5-25 мг (в среднем 19,0±6,4 мг) был назначен 37 (24%) включенным в исследование, другие диуретики (диувер, спиронолактон, фуросемид) в средних терапевтических дозах получали 4 (2%) пациента.

Среди других антигипертензивных лекарственных средств наиболее часто использовались?-адреноблокаторы (БАБ) - у 91 из 92 обследованных. Предпочтение отдавалось бисопрололу - его получали 40 (44%) из 91, метопролол, атенолол, бетаксолол, карведилол, небиволол назначались реже.

Лекарственные средства из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) лозартан, валсартан, ирберсартан получали 17 пациентов, моксонидин - 25, препарат из группы?-адреноблокаторов был назначен одному обследованному.

Учитывая высокую частоту встречаемости сопутствующей патологии, 77 из 231 пациента при включении в исследование назначили дезагреганты (ацетилсалициловая кислота в дозе 75 мг и/или клопидогрель в дозе 75 мг), варфарин, нестероидные противовоспалительные, периферические вазодилататоры (нитраты пролонгированного действия или молсидомин), ивабрадин, триметазидин, сахароснижающие средства, статины, бронходилататоры, противоаритмические лекарственные средства.

Обращает на себя внимание тот факт, что исходно на первом визите 54 (23%) из 231 пациента уже получали фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов: 11 была назначена комбинация периндоприл/амлодипин, 9 - фиксированная комбинация периндоприл/индапамид, 34 - тройная комбинация периндоприл/амлодипин/индапамид. Тем не менее, исходно целевой уровень АД имели лишь 22 (10%) пациента. Среднее АД исходно составило: САД (правая рука) 160,2±13,5 мм рт. ст., ДАД (правая рука) 93,3±8,7 мм рт. ст., САД (левая рука) 159,6±14,9 мм рт. ст., ДАД (левая рука) 93,0±8,4 мм рт. ст., ЧССср 73,0±8,6 уд/мин (рисунок).

На первом визите исходная терапия отменялась, начиная с третьих суток, всем 231 обследованному назначался препарат Ко-Амлесса (КРКА, Словения ), представляющий собой фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин/индапамид в различных дозах (табл. 2).

Таблица 2. Использование фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин/индапамид (Ко-Амлесса, КРКА, Словения)

В течение первых 4 недель терапии нежелательные явления развились у 6 пациентов: у 1 - боль в эпигастральной области, у 1 - чрезмерное (до 100/60 мм рт. ст.) снижение АД, еще у 3 обследованных при снижении АД до 90/60 мм рт. ст. отмечалось головокружение. В связи с этим доза препарата Ко-Амлесса (КРКА, Словения ) на визите 2 была уменьшена в 2 раза. Отмены препарата из-за плохой переносимости не потребовалось ни у одного из включенных в исследование.

На визите 2 у 6 пациентов доза препарата Ко-Амлесса (КРКА, Словения ) была снижена в связи с достижением целевого уровня АД. Значение САД в среднем по группе составило 135,1±11,7 мм рт. ст., что существенно ниже, чем исходно - 160,2±13,5 мм рт. ст. (р<0,05). При этом выявлена также тенденция к уменьшению уровня ДАД при отсутствии роста ЧСС (см. рисунок, р>0,05). Отсутствие рефлекторной тахикардии на фоне терапии препаратом, в состав которого входит АК, весьма актуально, так как у 46 (20%) включенных в исследование имела место сопутствующая ИБС (стенокардия, перенесенный ИМ или нарушения ритма).

На втором визите целевого уровня АД достигли 183 (79%) пациента, что достоверно больше, чем на визите 1 - 10% (р<0,05). Среди остальных 48 пациентов у 8 (3%) для достижения целевого уровня АД была увеличена в 2 раза доза препарата Ко-Амлесса (КРКА, Словения ), еще у 4 человек к лечению Ко-Амлессой были добавлены БАБ (у 2 - бисопролол, у 2 - карведилол).

При дифференцированном анализе установлено, что лица, не достигшие целевого уровня АД, имели наиболее выраженную АГ - САД исходно составляло 175,4±9,9 мм рт. ст. и было выше, чем в среднем по группе - 160,2±13,5 мм рт. ст. (р<0,05). Среднее ДАД - 92,2±9,2 мм рт. ст. - было сопоставимым со средним показателем в группе - 93,3±8,7 мм рт. ст. (р>0,05). Несмотря на отсутствие достижения целевого уровня АД, на визите 2 в данной группе более тяжелых пациентов зарегистрировано уменьшение уровня как САД, так и ДАД - до 159,2±9,8 и 88,8±7,3 мм рт. ст. соответственно, причем уровень САД стал достоверно ниже, чем на визите 1 (р<0,05).

При проведении анализа с использованием метода попарно связанных вариант установлено, что у лиц, не достигших на визите 2 целевого уровня АД, снижение САД составило в среднем -16,2±13,9 мм рт. ст. (р<0,05), уменьшение ДАД было менее выраженным и составило -2,8±9,4 мм рт. ст. (р>0,05).

На визите 3 нежелательные явления не были зарегистрированы ни у одного из обследованных, то есть они были купированы после уменьшения дозы на визите 2. Значение САД в среднем по группе составило 129,2±10,5 мм рт. ст., то есть не только ниже, чем исходно, но и с учетом величины стандартного квадратичного не превышало норму. Уровень ДАД на визите 3 составил 78,6±5,9 мм рт. ст., что достоверно ниже, чем исходно (см. рисунок, р<0,05). Прироста ЧСС при этом не наблюдалось (р<0,05).

Целевой уровень АД имели уже 212 (92%) пациентов - существенно больше, чем исходно (р<0,05). Лишь 19 (8%) из всех включенных в исследование лиц не смогли достичь целевого уровня АД на визите 3.

Однако средний уровень САД в группе лиц, не достигших целевого уровня АД, составил на третьем визите 153,2±9,6 мм рт. ст., то есть существенно ниже, чем исходно (р<0,05). При анализе методом попарно связанных вариант снижение САД в сравнении с визитом 1 составило -22,2±14,4 мм рт. ст. (р<0,05), в сравнении с показателем на визите 2 - -6,6±7,5 мм рт. ст. (р<0,05). Снижение ДАД в сравнении с показателем во время визита 1 составило -5,3±12,2 мм рт. ст. (р>0,05), в сравнении с таковым во время визита 2 - -1,4±7,0 мм рт. ст. (р>0,05).

Схожие результаты по влиянию на уровень АД были продемонстрированы при использовании комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин в исследованиях PIANIST , PAINT , ADVANCE .

Так, в исследовании PIANIST исходный уровень АД составлял 160,5±13,3/93,8±8,7 мм рт. ст. (сопоставим с выявленным в данной работе - 160,2±13,5/93,3±8,7 мм рт. ст.). Через 4 месяца приема комбинации периндоприл/амлодипин/индапамид достигнуто снижение АД до 132,2±8,6/80,0±6,6 мм рт. ст. (в настоящем исследовании - до 129,2±10,5/78,6±5,9 мм рт. ст. через 8 недель приема препарата). Снижение АД в исследовании PIANIST составило в среднем 28,3±13,5/13,8±9,4 мм рт. ст. (при приеме Ко-Амлессы - 22,2±14,4/1,4±7,0 мм рт. ст.). Целевого уровня АД в исследовании PIANIST достигли 72% пациентов, в настоящем исследовании - 92% обследованных.

В исследование PAINT вошли 6088 пациентов в возрасте 62,8±11,3 года с исходным уровнем офисного АД 158,1±13,0/92,6±8,8 мм рт. ст., сопоставимым с показателем в настоящем исследовании. Через 4 месяца офисное АД снизилось на 26,7±13,3/12,9±9,4 мм рт. ст., то есть результаты созвучны с полученными при приеме фиксированной антигипертензивной комбинации Ко-Амлесса (КРКА, Словения ).

В исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease ) р андомизировано 11 140 пациентов (5569 - на прием фиксированной комбинации периндоприл/индапамид, 5571 - в группу плацебо). Исходно средний уровень АД был несколько ниже, чем в исследовании с препаратом Ко-Амлесса (КРКА, Словения ) и составлял 145/81 мм рт. ст. Под влиянием фиксированной комбинации периндоприл/индапамид достигнуто снижение АД до 134,7/74,8 мм рт. ст., то есть в среднем на 5,6/2,2 мм рт. ст. (р<0,01). Но еще более важным явилось снижение риска смерти от ССЗ на 18% и общей смертности на 14%. Авторы пришли к выводу, что рутинное назначение фиксированной комбинации периндоприл/индапамид у лиц с СД 2-го типа является хорошо переносимым и улучшает прогноз. Прием фиксированной комбинации периндоприл/индапамид в течение 5 лет способствовал сохранению жизни 1 из 79 леченных пациентов .

J. Chalmers и соавт. (2014) установили, что из 11 140 пациентов, которые вошли в исследование ADVANCE, 3427 человек (1669 - из группы активного лечения и 1758 - из группы плацебо) получали АК, остальные 7713 пациентов (3900 - из группы активного лечения и 3813 - из группы плацебо) АК не получали. Включение АК в комбинированную терапию иАПФ периндоприла и метаболически нейтрального диуретика индапамида способствовало еще более выраженному, чем при использовании комбинации двух указанных лекарственных средств влиянию на прогноз, в частности, на сердечно-сосудистую смерть и смерть от всех причин .

Таким образом, генерический препарат Ко-Амлесса (КРКА, Словения ), представляющий собой фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин/индапамид, продемонстрировал высокую эффективность для лечения артериальной гипертензии (в том числе у 92% лиц, получавших антигипертензивную терапию, но не достигших целевого уровня АД) в реальной клинической практике. Полученные данные о влиянии препарата Ко-Амлесса (КРКА, Словения ) на уровень АД сопоставимы с результатами исследований PIANIST, PAINT, ADVANCE, проведенных с использованием оригинальных лекарственных средств.

Выводы:

1. Применение тройной фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин/индапамид (Ко-Амлесса, КРКА, Словения ) способствовало достижению целевого уровня артериального давления через 4 недели - у 79%, через 8 недель - у 92% пациентов с артериальной гипертензией, ранее получавших антигипертензивную терапию, но не достигавших поставленных целей.

2. Лица, получавшие антигипертензивное лечение, в том числе с использованием фиксированных комбинаций лекарственных средств, при включении в исследование имели уровень САД 160,2±13,5 мм рт. ст., ДАД - 93,3±8,7 мм рт. ст., что существенно превышало общепринятый целевой уровень <140/90 мм рт. ст. и свидетельствовало о низкой эффективности проводимого лечения.

3. Через 4 недели приема препарата Ко-Амлесса (КРКА, Словения ) достигнуто снижение САД до 135,1±11,7 мм рт. ст. (р<0,05), ДАД - до 81,6±7,1 мм рт. ст., а через 8 недель - до 129,2±10,5 и 78,6±5,9 мм рт. ст. соответственно (р<0,05), что свидетельствует о нормализации артериального давления у лиц, ранее достигавших его контроля, несмотря на проводимое лечение.

4. На фоне приема препарата Ко-Амлесса (КРКА, Словения ) не удалось достичь целевого уровня АД через 4 недели у 21% пациентов, через 8 недель - лишь у 8% обследованных. В этой наиболее сложной для ведения группе пациентов исходный уровень САД составлял 175,4±9,9 мм рт. ст., то есть был выше, чем в среднем по группе (р<0,05). Через 4 недели у лиц с резистентной и более выраженной артериальной гипертензией выявлено снижение САД до 159,2±9,8 мм рт. ст. (р<0,05), через 8 недель - до 153,1±9,6 мм рт. ст. (р<0,05), при анализе методом попарно связанных вариант снижение САД составило -16,2±2,3 и -22,2±3,4 мм рт. ст. соответственно (р<0,05).

5. У лиц с выраженной резистентной к лечению артериальной гипертензией прием препарата Ко-Амлесса (КРКА, Словения ) привел к дополнительному снижению САД на 16 мм рт. ст. - через 4 недели и на 22 мм рт. ст. - через 8 недель приема.

6. Фиксированная комбинация периндоприл/амлодипин/индапамид (Ко-Амлесса, КРКА, Словения ) продемонстрировала высокую эффективность для лечения артериальной гипертензии (в том числе у 92% лиц, получавших предшествовавшую антигипертензивную терапию, но не достигших целевого уровня артериального давления) в реальной клинической практике.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., et al. // European Heart Journal. - 2013. - Vol.34. - P.2159-2219.

2. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol.25. - P.1105-1187.

3. Wald D.S., Law M., Morris J.K., Bestwick J.P., Wald N.J. // Am. J. Med. - 2009. - Vol.122. - P.290-300.

4. Tóth K . // Am. J. Cardiovasc Drugs. - 2014. - Vol.14, N2. - P.137-145. doi:10.1007/s40256-014-0067-2.

5. Páll D., Szántó I., Szabó Z. // Clin. Drug Investig. - 2014. - Vol.34, N10. - P.701-708.

6. Heller S.R. // Diabetes Care . - 2009 . - Vol.32 (Suppl. 2) . - S357-S361.

7. Chalmers J., Arima H., Woodward M., et al. // Hypertension. - 2014. - Vol.63. - P.259-264.

Медицинские новости. - 2017. - №11. - С. 19-23.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Артериальная гипертензия - настоящий бич современного общества . Ее жертвы становятся все моложе, и на борьбу с этим опасным коварным недугом направлены силы многих ведущих фармацевтических компаний. Результатом их деятельности стали гипотензивные препараты последнего поколения - целый перечень средств, более эффективных и безопасных для организма по сравнению с предыдущими.

Жить и лечиться по-новому

Что такое артериальная гипертензия, или, попросту, гипертония, известно каждому. Если цифры на тонометре неоднократно превышали допустимые пределы , то пора обратиться к врачу. Важно помнить, что, даже заметив признаки артериальной гипертензии , назначать себе лекарства нельзя. Важно не только устранить симптоматику, но и правильно воздействовать на начальную причину.

С этим недугом медицина борется уже много лет, выбор гипотензивных препаратов в аптеках достаточно велик. Но большинство лекарств, названия которых знакомы еще нашим бабушкам, не лечат гипертонию, а лишь маскируют ее, давая организму временную передышку. Часть из них обладают седативным эффектом , влияя на нервную систему; другие воздействуют на кровеносные сосуды , ослабляя тонус стенок. Практически все эти препараты обладают огромным перечнем противопоказаний и побочных эффектов: учащение пульса, сердцебиение, усиленное потоотделение - лишь малая толика. Назначать их должен врач с учетом анамнеза больного. Отменять лекарства самостоятельно и резко переставать принимать их категорически запрещено!

Одновременно с гипотензивными препаратами назначаются мочегонные. Они благоприятно воздействуют на работу сердца, снижают объем жидкости в тканях, блокируют образование адреналина. Но, выводя из организма соли калия, диуретики нарушают процессы обмена, вызывают отложение кальциевых солей. Кроме того, долгое применение может спровоцировать сахарный диабет, слабость, бессонницу и импотенцию у представителей сильного пола.

Несколько иначе, на уровне клетки, воздействуют адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Их назначают людям, страдающим сахарным диабетом , при атеросклерозе и проблемах со щитовидной железой.

И все-таки получение лекарств нового поколения - это настоящий прорыв в лечении артериальной гипертензии. Кроме того что они эффективно снижают кровяное давление , понижают уровень холестерина в крови, защищают сосуды, гипотензивные препараты нового поколения обладают еще одним очень важным качеством: их действие носит накопительный характер и продолжается даже после того, как препарат выведен из организма.

В перечень гипотензивных препаратов последнего поколения (третьего) входят лозартан, физиотенз, эгилок.

Читайте также:

Лозартан (Losartan): инструкция, применение

Препарат Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II. Его назначают людям с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью. Лозартан снижает вероятность возникновения инсульта, защищает почки, позволяет увеличить физические нагрузки людям с сердечной недостаточностью. Препарат усиливает действие прочих гипотензивных препаратов. Он категорически противопоказан беременным женщинам, на время его приема необходимо прекратить грудное вскармливание.

Как принимать лозартан, должен сказать врач, поскольку в каждом конкретном случае подход должен быть индивидуальным. Как правило, назначается небольшая доза, которая постепенно увеличивается до стабилизации состояния больного.

Физиотенз (моксонидин): чудо-таблетка?

Среди лекарственных препаратов нового поколения центрального действия стоит выделить физиотенз. Обладая очень высокой биодоступностью, лекарство достигает максимальной концентрации в плазме крови примерно через час, а через 2 заканчивается период полувыведения. 90% средства выводится из организма с мочой. Физиотенз, показаниями к применению которого считаются снижение цифр артериального давления и лечение гипертензии, не оказывает тератогенного, мутагенного и канцерогенного влияния, что подтверждено клиническими испытаниями.

После начала курса приема физиотенза у больных наблюдается значительное снижение давления, а после прекращения не возникает синдрома отмены, полученный эффект сохраняется. У пациентов, принимающих данный препарат , отмечается отсутствие резких скачков АД даже в стрессовых ситуациях . Поэтому лекарство можно применять водителям и людям, занятым трудом, требующим внимания и собранности.

Эгилок: достаточно одной таблетки

Выбирая в качестве лекарственного препарата эгилок, показанием к применению которого тоже является артериальная гипертензия, нужно принимать во внимание и сопутствующие симптомы : учащение сердцебиения, ишемическую болезнь сердца, аритмию, сердечную недостаточность, угрозу инсульта и инфаркта. Эгилок снижает ЧСС, облегчает приступы стенокардии, улучшает общее самочувствие . Максимальное действие наблюдается через 90 минут после приема. Дозировку подбирает лечащий врач в зависимости от тяжести заболевания и сопутствующих недомоганий.

Комбинированные лекарственные препараты гипотензивного действия

С. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор,
Е. А. Гайдукова, провизор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Неблагоприятная тенденция уменьшения продолжительности жизни населения в Украине в значительной степени обусловлена высокой смертностью от заболеваний сердечно-сосудистой системы, среди которых важнейшие позиции занимает артериальная гипертензия. Это связано с несколькими причинами: недостаточной выявляемостью заболеваний, характеризующихся повышенным артериальным давлением (АД) — гипертонической болезни, симптоматических артериальных гипертензий; слабой осведомленностью пациентов о том, что у них повышено АД (примерно каждый третий пациент не знает об этом); отсутствием практического учета факторов риска, первичной и вторичной профилактики в масштабах популяции; зачастую неадекватным выбором фармакотерапии и поэтому недостаточной ее эффективностью. Даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения показатель адекватного контроля артериальной гипертензии не превышает 27 % . В Украине он, к сожалению, значительно ниже.

Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по проблемам артериальной гипертензии, артериальная гипертензия определяется как состояние, при котором систолическое АД составляет 140 мм рт. ст. или выше и/или диастолическое АД — 90 мм рт. ст. или выше у лиц, не получающих гипотензивную терапию.

В мире проведены широкомасштабные исследования, которые позволили разработать новые классификации артериальной гипертензии. Определены целевые уровни снижения АД при антигипертензивной терапии, проведена стратификация уровней риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных. Сформулированы принципы немедикаментозной и лекарственной терапии . Основу лечения артериальной гипертензии составляет фармакотерапия. Еще недавно в выборе тактики лечения артериальной гипертензии преобладал ступенчатый подход, когда при недостаточном эффекте монотерапии увеличивали дозу препарата или переходили к следующей ступени лечения, добавляя к используемому препарату еще одно гипотензивное средство. Сегодня на основании результатов крупных многоцентровых исследований рекомендуется максимальная индивидуализация гипотензивной фармакотерапии. Показано, что наименьшее количество осложнений (острых нарушений мозгового кровообращения, инфарктов миокарда, почечной недостаточности , нарушений кровообращения в сетчатке глаза со снижением зрения и др.) имеет место у пациентов с уровнем диастолического давления не выше 83 мм рт. ст., достигнутым в ходе лечения. Ведь опасно не само по себе повышенное значение АД (оно направлено на обеспечение кровоснабжения различных органов и тканевого обмена в изменившихся условиях кровообращения — при стрессовой дезадаптации сердечно-сосудистой системы, ремоделировании сосудистой стенки и др.). Опасность представляют прежде всего уже упомянутые прогрессирующие изменения со стороны органов-мишеней, особенно гипертрофированного миокарда (ишемия), головного мозга (инсульт), почек (хроническая почечная недостаточность).

Современный арсенал лекарств дает много возможностей и для монотерапии, и для комбинированного гипотензивного лечения. Анализ данных литературы показывает, что комбинированного лечения требует примерно 70 % больных, у значительно меньшего количества пациентов достаточный эффект оказывает монотерапия.

Эффективный контроль АД, улучшение состояния органов-мишеней, повышение качества жизни лучше достигается путем использования комбинированной фармакотерапии. Наиболее удобны официнальные комбинированные препараты. Их достоинства вполне очевидны:

• сочетание двух и более компонентов позволяет одновременно воздействовать на разные звенья патогенеза заболевания (например, на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем; на кальций-зависимые механизмы сокращения мускулатуры сосудов и миокарда, уменьшающие вазоконстрикцию, и на состояние выделительной функции почек, что уменьшает задержку натрия и воды в организме), в итоге повышается эффективность и надежность контроля АД;
• сочетание различных механизмов действия благоприятно сказывается на состоянии органов-мишеней, предотвращает цереброваскулярные и кардиальные осложнения;
• компоненты комбинированных препаратов применяются в умеренных дозах, что обычно означает хорошую переносимость лечения, минимальное проявление побочных эффектов и их взаимное нивелирование;
• применение комбинированных препаратов удобнее, поскольку нет необходимости оценивать совместимость компонентов, принимать одновременно 2–3 препарата; кроме того, как правило, комбинированные препараты благодаря большой длительности действия принимают 1 раз в день, а это уменьшает вероятность пропуска приема лекарства и повышает комплайенс пациента — его приверженность лечению, готовность соблюдать рекомендации.

Все шире используются фиксированные комбинации двух и даже трех препаратов в малых дозах. Их прием обладает перечисленными достоинствами и наиболее удобен пациенту. Рекомендуются следующие наиболее рациональные комбинации гипотензивных препаратов:

• β-адреноблокатор + мочегонный препарат;
• β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов (только дигидропиридинового ряда!);
• β-адреноблокатор + ингибитор АПФ;
• ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II) + диуретик;
• блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II);
• α-адреноблокатор + β-адреноблокатор;
• препарат центрального действия + диуретик;
• возможны также сочетания трех и даже четырех компонентов, в том числе гипотензивных и гипохолестеринемических.

Не все комбинированные препараты гипотензивного профиля действия, имеющиеся на фармацевтическом рынке Украины, ориентированы на подобные сочетания. Рассмотрим некоторые из них подробнее.

Из препаратов, содержащих три и более компонентов (табл. 1), только один — Тонорма — объединяет три антигипертензивных средства первого ряда: кардиоселективный β1 -адреноблокатор, мало проникающий в головной мозг (атенолол), дигидропиридиновый вазодилататор (нифедипин), тиазидный длительно действующий диуретик (хлорталидон). Рассматриваемая синергидная композиция является достаточно эффективной: в открытом клиническом исследовании показано, что прием одной таблетки в сутки у 66 % пациентов снизил АД до 140/90 мм рт. ст. и более низких значений , еще у 20% больных применение Тонормы дало умеренный результат, т.е. эффективность составила 86 %. Незначительные побочные эффекты, не требовавшие отмены препарата, отмечались только у 8 % больных.

Таблица 1. Примеры многокомпонентных гипотензивных препаратов на фармацевтическом рынке Украины

Благоприятно в фармакотерапии артериальной гипертензии сочетание β-адреноблокатора и диуретика (табл. 2). β-адреноблокатор, уменьшая симпато-адреналовые влияния на миокард, обеспечивает уменьшение ударного и минутного объема сердца, при длительном применении несколько уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Диуретик, усиливая почечную экскрецию натрия и воды, сокращает объем циркулирующей крови, а также оказывает расслабляющее влияние на артериальные сосуды. Входящий в состав вискальдикса пиндолол является неселективным β-адреноблокатором, клопамид — тиазидным мочегонным средней длительности действия. В составе двух других препаратов (тенорет, атенол-Н) — кардиоселективный β1 -адреноблокатор атенолол в сочетании с тиазидовым диуретиком — хлорталидоном. Обсуждая эти синергидные в отношении нормализации АД сочетания, следует отметить, что возможность их применения лимитируется бронхообструктивными заболеваниями, особенно бронхиальной астмой, и сахарным диабетом, поскольку возможно неблагоприятное влияние на углеводный обмен . Однако малые дозы тиазидовых диуретиков, входящие в состав комбинированных препаратов, влияют на метаболические процессы незначительно. Кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне лечения этими препаратами является благоприятным моментом в лечении женщин, страдающих артериальной гипертензией в постменопаузе. Как показано в исследовании SHEP, лечение β-адреноблокаторами и диуретиками позволяет на 34 % снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 2. Двухкомпонентные гипотензивные препараты, содержащие β-адреноблокатор и диуретик

Следующая группа комбинированных препаратов — это β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (табл. 3). β-адреноблокатор уменьшает работу сердца, а амлодипин обеспечивает длительное снижение тонуса резистивных сосудов. При этом нет взаимного усиления побочных эффектов со стороны сердца — амлодипин, как и другие дигидропиридины, мало влияет на миокард, не вызывает брадикардию и замедление проводимости, как β-адреноблокатор. Назначаемый отдельно амлодипин (в начальной дозе 2,5 мг, далее — 5–10 мг) позволяет в течение 8 недель достигнуть целевого давления 140/90 мм рт. ст. у 72,4 % пациентов, при этом побочные эффекты отмечаются в 5 % случаев. β-блокатор потенцирует его гипотензивное действие. Кроме того, такая комбинация снижает риск синдрома отмены (напомним, что резкое прекращение приема β-блокаторов недопустимо из-за риска развития гипертензивного криза, обострения течения ишемической болезни сердца).

Таблица 3. Комбинированные гипотензивные препараты, содержащие дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов и β-адреноблокатор

Благоприятны также выраженное сосудорасширяющее и умеренное диуретическое, антиатерогенное действие блокатора кальциевых каналов, отсутствие нарушений со стороны обмена углеводов и мочевой кислоты .

Все большее значение приобретают в гипотензивной терапии комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с диуретиками. По количеству торговых наименований они преобладают над другими комбинированными гипотензивными средствами. Примеры таких препаратов приведены в табл. 4. Они представляют собой эффективные гипотензивные комбинации, снижающие АД и за счет уменьшения работы сердца, и за счет уменьшения тонуса сосудов. При этом важно, что ингибиторы АПФ (особенно последнего поколения — эналаприл, лизиноприл, периндоприл, фозиноприл) и индапамид обладают кардиопротекторным действием — эффективно уменьшают гипертрофию левого желудочка (на 13–25 %), а также проявляют нефропротекторные свойства. Периндоприл и индапамид представлены в препаратах нолипрел, нолипрел-форте. Высокая эффективность комбинаций ингибиторов АПФ и диуретиков неоднократно подтверждена в контролируемых исследованиях. Так, эналаприл (стартовая доза 5 мг, далее — 10 и 20 мг в сутки) позволил выйти на целевой уровень АД 67 % пациентов, при этом побочные эффекты отмечались в 17 % случаев. Ко-ренитек в течение 16-недельного применения у пациентов с умеренной и тяжелой формами гипертонической болезни уменьшил дневное АД в среднем на 14,9/8,9 мм рт. ст., ночное — на 18,8/11,4 мм рт. ст., нормализовал суточный ритм АД. Целевое систолическое АД достигнуто у 77 % пациентов, диастолическое — у 69 %. Кроме того, ко-ренитек значительно редуцировал микроальбуминурию, что подтверждает его нефропротекторные свойства. Эти данные показывают, что комбинированные препараты, содержащие ингибитор АПФ и диуретик, способствуют повышению эффективности лечения артериальной гипертензии.

Таблица 4. Препараты, содержащие ингибитор АПФ и диуретик

Менее обширный на фармацевтическом рынке Украины ассортимент комбинаций ингибиторов АПФ с блокаторами кальциевых каналов представлен в табл. 5. Верапамил (входит в состав препарата тарка) вызывает ритмзамедляющий эффект, преимущественно уменьшает работу сердца. Амлодипин практически не влияет на частоту сердечных сокращений, главным образом уменьшает сопротивление сосудов, потенцируя гипотензивное действие ингибитора АПФ. В этих сочетаниях привлекательна метаболическая нейтральность обоих компонентов, что дает возможность применять их у больных сахарным диабетом. Рассматриваемые лекарственные комбинации благоприятно влияют на гипертрофированный миокард, повышают качество жизни.

Таблица 5. Двухкомпонентные гипотензивные препараты, содержащие ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов

Нельзя не обратить внимание на такие комбинированные препараты, как блокаторы рецепторов к ангиотензину-II в сочетании с диуретиками (табл. 6). Антагонисты рецепторов к ангиотензину II нивелируют влияние ангиотензина на сердечно-сосудистую систему посредством избирательной блокады рецепторов типа АТ1. При этом кандесартан становится активным лишь после ряда метаболических превращений в печени, остальные перечисленные в таблице препараты сами по себе обладают фармакологической активностью, а лозартан имеет еще и несколько активных метаболитов с сильным и продолжительным действием. У эпросартана (теветен) имеется дополнительный механизм действия, которого нет у остальных представителей данной группы: он влияет на симпатическую нервную систему, тормозя высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон , и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов в гладких мышцах сосудов. Лечение гизааром, судя по результатам клинических исследований , обеспечивает эффективный контроль АД у 76 % пациентов. Близкие значения эффективности комбинации другого антагониста ангиотензиновых рецепторов — ирбесартана — с гидрохлортиазидом (77 % для систолического и 83 % — для диастолического АД) получены в исследовании INCLUSIVE . У больных артериальной гипертензией нередко встречается гиперурикемия. Тиазидовый диуретик гидрохлортиазид, входящий в состав комбинированных препаратов, сам может вызывать вторичную гиперурикемию и подагру. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, особенно лозартан, входящий в состав гизаара, увеличивает экскрецию мочевой кислоты и снижает уровень гиперурикемии.

Таблица 6. Гипотензивные препараты, содержащие блокатор рецепторов к ангиотензину II и диуретик

Диуретики, как уже отмечалось, входят в число антигипертензивных препаратов первого ряда. До 30 % пациентов достигают целевого уровня АД путем применения наиболее широко распространенного гидрохлортиазида. Недостаток этого препарата — высокая частота электролитных нарушений, прежде всего гипокалиемии. Поэтому рационально комбинировать его с калийсберегающими мочегонными препаратами, такими как триамтерен и амилорид (табл. 7). Возможны гипомагниемия, гиперурикемия, нарушения обмена холестерина и глюкозы (поэтому не следует применять эти препараты у пациентов с сахарным диабетом). Иногда возникает импотенция, что следует учитывать при выборе препарата конкретному пациенту.

Таблица 7. Комбинированные мочегонные препараты

Развитию артериальной гипертензии способствуют гиперхолестеринемия и атеросклероз. К сожалению, на фармацевтическом рынке Украины пока отсутствуют комбинированные гипотензивные препараты, в состав которых входят гипохолестеринемические средства.

↓ секреция альдостерона корой надпочечников

↓ инактивация брадикинина

Блокаторы АТ 1 -рецепторов ангиотензина II

Блокада АТ 1 -рецепторов, сопровождаемая активацией АТ 2 -рецепторов →↓спазма артериол; почечного кровотока и выделения Nа + и воды; ↓высвобождения норадреналина в синаптическую щель (влияние на пресинаптические рецепторы) → ↓тонуса САС→вазодилатация и ↓ АД

Основные принципы лекарственного лечения можно сформулировать из трех тезисов:

Начинать лечение мягкой АГ необходимо с малых доз ЛС.

Следует использовать комбинации препаратов для повышения эффективности и безопасности терапии.

Нужно использовать препараты длительного действия.

Рациональными комбинациями для лечения тяжелой АГ следует считать:

Диуретик+β- блокатор + антагонист Са 2+ или

Диуретик+ β- блокатор + иАПФ или

Диуретик+ β- блокатор + α -блокатор

При назначении препаратов в составе комбинированной терапии следует учитывать возможный эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами, который может быть различным.

Таблица 4-3. Взаимодействие гипотензивных с препаратами разных групп

В связи с тем, что у одного больного часто имеется сразу два и более заболевания сердечно-сосудистой системы (АГ + стенокардия, АГ + аритмии и др.), проведение гипотензивной терапии ведется с учетом сопутствующего заболевания.

Таблица 4-4. Выбор лекарственных препаратов для лечения АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний

Таблица 4-5. Побочные эффекты и противопоказания к применению гипотензивных средств

При лечении пожилых пациентов с изолированной систолической гипертонией и отечным синдромом в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии рекомендованы тиазидные и тиазидоподобные диуретики (Рекомендации ВОЗ 2003; ВНОК 2004гг.). Наряду с пролонгированными антагонистами Са 2+ тиазидные диуретики являются наиболее эффективными гипотензивными средствами по данным показаниям.

Одним из препаратов выбора данной группы является индапамид , оказывающий помимо диуретического еще и сосудорасширяющее действие. Механизм вазодилатирующего действия препарата связан с:

блокадой Са 2+ -каналов и снижением ОПСС;

стимуляцией синтеза простагландинов I 2 и E 2 , обладающих вазодилатирующими свойствами;

агонизмом в отношении К + -каналов.

Гипотензивный эффект антагонистов Са 2+ связан с периферической вазодилатацией. При этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектом, что приводит к дополнительному ↓ОПСС и ОЦК.

Основные фармакологические эффекты иАПФ:

Нейрогуморальные: ↓образования ангиотензина II, альдостерона; ↓ активности симпатоадреналовой системы; активности парасимпа-тической системы; высвобождения NO.

Гемодинамические: ↓ ОПСС, ↓ системного АД; ↓ пост-и преднагрузки; улучшение кровообращения в сердце, почках, ЦНС.

Сосудистые: улучшение функции эндотелия; профилактика повреждения атеросклеротической бляшки.

Кардиальные: обратное развитие гипертрофии левого желудочка; ↓объемов камер сердца; антиаритмический эффект.

Почечные: расширение артериол почечных клубочков и ↓выраженности внутриклубочковой гипертонии; натрийуреза и диуреза с задержкой К.

Метаболические: ↓инсулинорезистентности; синтеза ЛПВП и распада ЛПОНП.

Побочные эффекты и АПФ

головная боль

головокружение

тошнота, снижение аппетита

утомляемость

неврологические расстройства

гиперкалиемия

усугубление почечной недостаточности

сухой кашель (причина отмены препарата у 2% больных)

ангионевротический отек

аллергические реакции

- β- адреноблокатор + диуретик;

Ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II + диуретик;

Антагонист кальция (дигидропиридин) + β- адреноблокатор;

Антагонист кальция + ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II;

А 1 – адренолокатор + β- адреноблокатор.

Наряду с гипотензивной терапией, по показаниям назначаются гиполипидемические (статины), противоаритмические и седативные средства, дазагреганты (аспирин), используется психо- и иглорефлексотерапия, физиотерапевтическое лечение (массаж воротниковой зоны, электросон, ЛФК). Лечение больных ГБ III стадии включает дополнительные мероприятия, с учетом характера поражения органов-мишений.

Лечение гипертонических кризов

Неосложненный криз расценивается как неотложное состояние, не требующее обязательной госпитализации. Для его купирования обычно используются таблетированные короткодействующие лекарственные средства (перорально, либо сублингвально), эффект которых проявляется через 5-15 минут после приема и сохраняется до 4 – 6 часов:

Каптоприл (капотен) по 6,25 – 50 мг сублингвально или внутрь;

Нифедипин (коринфар) 10- 20 мг сублингвально или внутрь (препарат не должен использоваться при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии из-за опасности чрезмерного снижения АД и усуглубления ишемии сердца или головного мозга);

Клофелин (клрнидин) по 0,075 – 0,15 мг сублингвально или внутрь;

Празозин внутрь по 1 -2 мг;

Фуросемид внутрь 20 – 40 мг;

Лабеталол внутрь по 100 – 200 мг.

Скорость снижения АД не должна превышать 25% за первые 2 часа, с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов (не более 24 – 48 часов) от начала терапии. После стабилизации состояния назначают длительно действующие гипотензивные препараты.

Осложненный криз расценивает как критическое состояние, требует обязательной госпитализации больного в палату интенсивной терапии и быстрого снижения АД с помощью парентерального введения быстродействующих гипотензивных препаратов. Во избежание гипоперфузии и ишемии головного мозга, почек, миокарда в течение первых двух часов АД должно быть снижено на 25%, в течение последующих 2 – 6 часов – до 160/100 мм рт ст. Наиболее быстрое снижение АД необходимо при расслаивающей аневризме аорты (на 25% от исходного за 5 – 19 минут, а также при выраженной острой левожелудочковой недостаточности (отек легких). Выбор лекарственного препарата определяется характером повреждения органов-мишений.





Почти при всех формах осложненного гипертонического криза показана внутривенная инфузия артериолярного и венозного вазолилататора нитропруссида натрия в 5% растворе глюкозы в дозе 0,25 – 1,0 мкг/кг веса больного в минуту. Гипотензивный эффект наступает уже через 2 – 5 минут. Быстрое действие оказывает и лабетолол (а 1 - и β-адреноблокатор), который вводят внутривенно медленно в дозе 2мл 1% раствора. При необходимости инъекции повторяют с промежутками в 10 минут. Применяется также эналаприлат в дозе 1 мл 0,125% раствора в физиологическом растворе внутривенно в течение 5 минут каждые 6 часов.

С большой осторожностью применяют клонидин (клофелин) в дозе 0,5 – 1 мл 0,01% раствора внутримышечно, подкожно или внутривенно в 10 мл физиологического раствора (вводят медленно в течение 3 - 5 минут). Во избежание ортостатических явлений во время введения препарата и в течение последующих 2 часов больному следует находиться в положении лежа! Не рекомендуется применение клофелина при инфаркте миокарда, мозговом инсульте, отеке легких.

При острой гипертонической энцефалопатии эффективны нитропруссид натрия, лабеталол, а также магния сульфат (внутримышечно или внутривенно медленно 5 – 10 мл 25% раствора), эуфиллин (внутривенно в дозе 10мл 2,4 % раствора в 10 мл физиологического раствора), дибазол (внутривенно или внутримышечно 6 – 8 мл 0,5% раствора). Если энцефалопатия сопровождается судорогами, их устраняют введением 2 мл 0,5% раствора диазепама.

При ишемическом инсульте с гипотензивной целью применяют нитропруссид натрия, лабеталол, эналаприлат.

При геморрагическом инсульте и субарахноидальном кровоизлиянии показаны нитропруссид натрия и лабеталол. Для устранения центрального вазоспазма, обусловленного субарахноидальным кровоизлиянием, применяют антагонист кальция нимодипин (внутривенно капельно в физиологическом растворе 5 мл 0,02% раствора вводят в течение часа, через 2 часа при необходимости повторяют введение препарата в той же или удвоенной дозе).

При остром коронарном синдроме показаны нитроглицерин (внутривенно капельно в виде 0,01% или 0,005% раствора со скоростью 5 – 10 мкг в мин.), нитропруссид натрия, лабеталол, эналаприлат.

При отеке легких применяют нитропруссид натрия, эналаприлат, нитроглицерин и фуросемид (внутривенно струйно медленно в дозе 20 – 120 мг).

При эмоциональном возбуждении больного хороший седативный и гипотензивный эффект оказывает дроперидол, который вводится внутривенно струйно в дозе 2 мл 0,25% раствора.

Прогноз

При неосложненном течении и адекватной гипотензивной терапии больные длительно сохраняют трудоспособность. Риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается при некорригируемой АГ и поражении органов-мишеней.

Профилактика

Первичная профилактика заключается в ограничении воздействия неблагоприятных факторов риска, способствующих возникновению заболевания, здоровом образе жизни (отказ от курения, приема алкоголя, достаточная физическая активность). Вторичная профилактика включает диспансерное наблюдение и рациональную гипотензивную терапию (при соблюдении рекомендаций в отношении здорового образа жизни.

Контрольные вопросы (лечебное дело) по теме: «Гипертоническая болезнь»

1.Определения понятия "гипертоническая болезнь"(г.б.)..

2.Факторы риска г. б.

3.Отличие г.б. от симптоматической гипертензии.

4.Патогенез г. б.

5.Патанатомические изменения, возникающие при г. б.

6.Классификация г.б. по ВОЗ.

7.Клинические симптомы г.б.

8.Стратификация риска г.б.

9.Каковы клинические проявления г.б. со стороны сердца и крупных сосудов?

10.Чем клинически проявляются поражения мозга, сетчатки глаз и почек при г.б.?

11.Гипертонический криз, симптомы, типы кризов, аускультативные данные.

12.Осложнения г.б.

13.Профилактика г.б.

14.Какие группы антигипертензивных препаратов в настоящее время известны; механизм их действия?

15.Программа поэтапного лечения артериальной гипертонии.

16.Какие группы антигипертензивных препаратов рекомендуют в качестве средств первого ряда?

17.Неотложная помощь при неосложненном гипертоническом кризе (1типа)?

18.Неотложная помощь при осложненном гипертоническом кризе (11 типа) (отек легких, отек мозга, нарушение коронарного кровообращения).

19.Гипертоническая болезнь и беременность.

20.Гипертоническая болезнь у больных преклонного возраста Особенности госпитализации.

Атеросклероз

Атеросклероз – хроническое заболевание, характеризующееся систем нарушением липидного обмена с формированием атероматозных бляшек в стенках артерий эластического (аорта и ее ветви) и мышечно – эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типов, что приводит к прогрессирующему сужению их просвета и расстройствам кровообращения.

Эпидемиология

Атеросклероз и ассоциированные с ним поражения внутренних органов (ИБС, мозговой инсульт, нефросклероз и др.) занимают первое место как причина заболеваемости, потери трудоспособности и смертности населения большинства развитых стран. С атеросклерозом связано ½ всех смертельных случаев и 1/3 летальных исходов у лиц в возрасте 35-65 лет. Каждые 2 из 3 мужчин прямо или косвенно погибают от заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Долгое время атеросклероз протекает скрытно, проявляясь клинически при сужении просвета артерий на 50% и более. Поле 60 лет атеросклероз выявляется почти у 100% лиц.

Этиология

Атеросклероз – полиэтиологичнское заболевание, в генезе которого играют роль многие внешние и внутренние факторы риска (ФР). Выделяют неуправляемые и управляемые ФР.

К неуправляемым (немодифицируемым) ФР относятся:

1 . Возраст – старше 50 – 60 лет. Особенностью современного течения атеросклероза является частое поражение лиц среднего и даже молодого возраста.

2 . Пол – превалирует мужской. У женщин атеросклероз развивается в среднем на десять лет позже, что несомненно, влияет на большую продолжительность их жизни (в России она составляет в среднем 73 года против 58 у мужчин). До наступления менопаузы эстрогены как бы «оберегают» женщину то многих заболеваний внутренних органов.

3 . Генетическая предрасположенность – связана с наследственным дефектом рецептов липопротеидов низкой плотности. Это открытие американских ученых Д.Гольдштейна и М.Брауна было отмечено в 1985 г. Нобелевской премией.

К управляемым (модифицируемым) ФР относятся:

1 . Дислипидемии – повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов и атерогенных липопротеинов (низкой плотности и очень низкой плотности).

2 . Ожирение – обычно сопровождаются гиперлипидемией и инсулинорезистентностью, способствует формированию метаболистического синдрома и сахорного диабета.

3 . Нерациональное питание – злоупотребление животными жирами, холестерином и легко усвояемыми углеводами, что приводит к дислипидемии.

4 . Артериальная гипертензия – повышает риск развития атеросклероза в 3-4 раза, что связывают с повреждающим действие АГ на эндотелий сосудов. Кроме того, развитие ГБ ассоциируется с нарушением функции эндотелия, что может играть пусковую роль в процессах атерогенеза.

5 . Низкая физическая активность или гиподинамия (сопровождается снижением интенсивности метаболических процессов).

6 . Психо – эмоциональные факторы. При активации САС из жировых депо мобилизуются жирные кислоты для обеспечения организма энергией. Если за стрессом не следуют физические нагрузки (так называемые «неотреагированные эмоции»), неиспользованные жирные кислоты потребляются для синтеза атерогенных липопротеидов. Выд деляют даже «стрессовый тип личности» с повышенной предрасположенностью к атероаклерозу и его осложнениям.

7 . Сахарный диабет – является одним из наиболее значимых ФР в результате выраженного повреждения эндотелия артерий гликозилированными ЛПНП.

8 . Курение – вызывает дисфункцию эндотелия и оказывает протромботическое действие.

9 . Гипергомоцистеинемия – относиться к новому малоизученному ФР атеросклероза. Гомоцистеин является производным незаменимой аминокислоты метионина. Считается, что повышенная концентрация гомоцитеина повреждает эндотелий сосудов.

Современная концепция атерогенеза заключается в том, что каждый дополнительный ФР существенно повышает вероятность развития атеросклероза, особенно при наличии неуправляемых ФР. Успешная коррекция модифицируемых ФР доказательно снижает заболеваемость и частоту осложнений атеросклероза.

Патогенез

Существует несколько теорий развития атеросклероза, в основе которых лежит принцип повреждающего действия различных ФР на эндотелий сосудов с последующим накоплением липидов в поврежденной сосудистой стенке.

I . Липопротеидная теория объясняет развитие атеросклероза системным нарушением липидного обмена с формированием атеросклеротических бляшек в стенке сосудов.

Этой теории предшествовала «холестериновая» теория Н.Н. Аничкова и С.С.Халатова (1946), согласно которой в развитии атеросклероза основная роль отводилась инфильтрации интимы сосудистой стенки холестерином.

Во второй половине XX века были получены новые научные данные о липопротеинах различной плотности, осуществляющих транспорт липидов в организме, в организме, в результате чего была сформулирована современная липопротеиновая теория атеросклероза.

Основными липидами плазмы крови являются холестерин и триглицерибы. Холестерин входит в состав всех клеточных мембран, участвует в синтезе половых и стероидных гормонов, желчных кислот. В мембранах клеток сосредоточено 93% всего холестерина организма человека и лиш 7% приходится на транспортируемых холетерин. Две трети всего холестерина синтезируется в печени (эндокринный холестерин) и одна треть поступает с пищей (эндогенный холестерин) и одна треть поступает с пищей (экзогнный холестрин). Эндогенные триглицериды также синтезируются в печени, а экзогенные – поступают в рганизм с пищей, являясь важным источником энергии для миокарда, скелетной мускулатуры и жировой ткани.

Пищевой холестерин и триглицериды всасываются в тонком кишечнике и в виде хиломикронов попадают в кровоток, где расщепляются до свободных жирных кислот. В расщепленном виде триглицериды транспортируются в жировую и мышечную ткань для энергетических целей, а холестерин – в печень, где используется для синтеза липопротеинов очень низкий плоскости, клеточных мембран и желчных кислот. В состав липопротеинов кроме липидов входят белки – апопротеины В, Е или А.

По липидному и белковому составу, функции и роли в процессе атерогенеза различают три основных класса липротеинов:

1. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) , содержт триглицериды (55%), холестерин (19%) и апопротеины В и Е (8%), ЛПОНП – основная транспортная форма энтогенных триглицеридов, синтезируемых в печени. При поступлении ЛПОНП в кровоток большая часть триглицеридов расщепляется до жирных кислот, которые используются жировой тканью, миокардом и скелетной мускулатурой в качестве энергетического материала. Лишившись триглицеридов, ЛПОНП превращается в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

2. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) содержат тригидриды (6%), холестерин (5%) и апопротеины В и Е (22%). Основной функции ЛПНП является транспорт холестерина клеткам периферических тканей. ЛПНП снеиспользованным на периферии холестерином захватываются из кровотока гепатоцитами (посредством специфических поверхностных ЛПН – рецепторов, «узнающих» апопротеины В ти Е) и подвергаются гидролизу с образованием свободного холестерина, белка и жирных кислот. Активность ЛПН – рецепторов зависит от их плотности, потребности клетки в холестерине, уровня обменных процессоров в организме.

Снижение плотности ЛПН – рецепторов определяется генетически детерминированным дефектом гена, кодирующего их синтез. Носительство мутантного гена может быть гомозиготным (атеросклероз развивается с детства) и гетерозиготным (атеросклероз развивается после 40 лет).

При более редких гомозиготных состояниях (1 случай на 1 млн. человек) клеточные рецептороы к ЛПНП отсутствуют совсем или неполноценны. Уже в детском возрасте больные имеют очень высокий уровень ЛПНП в крови – в 8 и более раз превышающий норму. Для коррекции содержания липидов эти лица нуждаются в трансплантации печени, покольку 75% ЛНП-рецепторов сосредоточено на гепатоцитах, или в методах генной инженерии. При более частой гетерозиготной гиперхолестеринемии (1 случай на 500 человек) уровень ЛПНП повышен в 2-3 раза и признаки атеросклероза появляются в зрелом возрасте.

При низком уровне метаболизма (гиподинамия, старения, гипотиреоз и др.) поглощение холестерина из лпнп снижается и липиды накапливаются в плазме крови, что повышает вероятность их проникновения в сосудистую стенку.

При развитии в организме человека свободнорадикального перекисного окисления липидов (при стрессах, различных заболеваниях, недостаточном содержании в тканях антиоксидантов) образуются окисление ЛПНП, которые плохо распознаются ЛНП – рецепторами гепатоцитов и не элиминируются из кровотока. Циркулирующие окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые при этом трансформируются в пенистые клетки – начальные морфологичские элементы атеросклеротической бляшки.

Таким образом, ЛПНП являются основным атерогенным классом липопротеидов.

3. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) осдержат триглицериды (5%), холестерин (22%) и апопротеины А (40%) и являются антиатерогенным классом липопротеидов. Они осуществляют обратный транспорт избытка холестерина из периферических клеток, в том числе из стенок артерий, в печень, где происходит его утилизация с образованием желчных кислот. Таким образом. чем выше уровень ЛПВП в крови и больше в ЛПВП холестерина, тем меньше вероятность развития атеросклероза.

II. Тромбогенная теория (Рокитанский, 1850) связывает формирование атеросклеротической бляшки с первичным отложением фибрина на поврежденной под влиянием гемодинамического удара крови сосудистой стенке. В дальнейшем фибрин организуется и пропитывается липидами.

В настоящее время эта теория получается практическое подтверждение в хирургических клиниках при проведении ангиопластики, наложении шунтов, протезировании сосудов, трансплантации органов и др. Неизбежное при хирургических манипуляциях повреждение сосудистого эндотелия и активация тромбоцитарного звена гемостаза способствуют быстрому развитию атеросклероза в сосудах, находящихся в зоне оперативного вмешательства, что выявляется с помощью ангиографии.

III. Иммунологическая теория (А.Н.Климов, 1984) связывает развитие атеросклероза с антигенными свойствами ЛПНП и ЛПОНП, обусловливающими формирование циркулирующих иммунных комплексов (липопротеины + антитела к ним + комплемент). При фиксации ЦИК на поврежденном эндотелии сосудов они захватываются макрофагами, образуя пенистые клетки. Измененный эндотелий приобретает свойства аутонтигена и вызывает выработку аутоантител. Аутоиммунный процесс способствует дальнейшему атерогенезу.

IV. Вирусная теория (Бендит, 1983) связывает развитие атеросклероза с инфицированием геповирусом Эбштейна Бара (инфекционный мононуклеоз), онкогенным вирусом Марека, цитомегаловирусами. В поврежденных под воздействием вирусной инфекции клетках эндотелия нарушается липидный обмен. Вирусная теория была обоснована автором экспериментальным путем.

V. Моноклональная теория рассматривает атерогенез, как доброкачественный опухолевый рост, обусловленный пролиферацией отдельных мышечных клеток сосудистой стенки в результате мутации генов под воздействием вирусов или химических веществ, однако, полиморфизм, метаболическая и функциональная гетерогенность клеток атеросклеротической бляшки не согласуются с этой гипотезой.

VI. Воспалительная теория (Ross b Harker, 1976) рассматривает атеросклероз как воспалительную реакцию эндотелия в ответ на разнообразные повреждения. В последние годы широко обсуждается атерогенная роль различных инфекционных агентов (хламидии, Helicobacter pylori и др.).

Многочисленные теории развития атеросклероза не исключают, а дополняют друг друга. Концепция повреждения эндотелия сосудов, как пускового фактора атерогенеза, была впервые высказана ещё в XIX веке Р. Вихровым. В последующих исследованиях происходило утончение характера повреждающего фактора. Наибольшее признание получила липопопротеидная теория. Её убедительным доказательством является генетически обусловленная, семейная гиперлипидемия, приводящая к раннему и резко выраженному атеросклерозу.

Следует отметить, что существует также мнение, что атеросклероз является не заболеванием, а «природно – видовым возрастным явлением», то есть отражением процессов старения организм (И.В.Давыдовский, 1969).

Морфология атеросклероза.

Различают три сади формирования атеросклеротической бляшки (атерогенеза)

1 стадия – образование липидных пятен и жировых полосок.

В результате повреждения эндотелия в интиму артерий проникают липиды (холестерин) и макрофаги. Макрофаги поглощают липиды и превращаются в пенистые клетки, из которых в интиме артерий образуются липидные пятна и липидные полоски. Происходит пролиферация гладкомышечных клеток, которая приводит к выпячиванию эндотелия в просвет сосудов. Со временем клеточная оболочка пенистых клеток разрушается, и липиды попадают во внеклеточное пространство.

2 стадия – образование фибринозной бляшки.

В интиме сосудов в участках осложнения липидов разрастается соединительная ткань, что приводит к образованию фиброзных бляшек, в центре которых находиться мягкое липидное ядро, содержащее холестерин. Бляшки имеют плотную капсулу, состоящую из эндотелиальных, гладкомышечных и пенистых клеток (макрофагов), Т – лимфоцитов и фиброзной ткани, отделяющую липидное ядро от просвета сосуда. Фиброзная бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая региональный кровоток.

3 стадия – формирования «осложненной» атеросклеротической бляшки.

Происходит нарушение целостности бляшки – разрывы фиброзной капсулы, кровоизлияния в бляшку, появление трещин и язв. При этом в просвет сосудов выпадает липидный детрит, который может стать источником эмболии в отдаленные органы. На язвенной поверхности бляшки легко образуются пристеночные тромбы (атеротромбоз), которые резко ограничивают сосудистый кровоток и проявляются клинически прогрессированием заболевания, ассоциированным с локализацией «осложненной» бляшки (прогрессирующая стенокардия, ТИА и т.д.

Завершающий морфологической стадии атерогенеза является отложение солей кальция в липидные массы и фиброзную ткань капсулы (атерокальциноз).

Как правило, клинические признаки атеросклероза возникают в далеко зашедшей стадии патологического процесса при сужении просвета пораженных артерий на 50% и более. Некоторая степень обратимости присуща атеросклеротической бляшке на любой стадии развития за счет липидных компонентов при адекватной гиполипидемической терапии.

Классификация

Согласно общепринятой классификации А.Л. Мясникова (1965), в развитии атеросклероза выделяют два периода – начальной (доклинический) клинических проявлений. Период клинических проявлений проходит три стадии: ишемическую, некротическую и фиброзную. Выделяют фазы прогрессирования, стабилизации и репрессирования атеросклеротического процесса. По локализации различают атеросклероз аорты, коронарных, мозговых, почечных, мезентериальных, периферических артерий.

Клиника атеросклероза зависит от локализации и степени выраженности атеросклеротического процесса.

Объективно можно выявить общие признаки, характерные для атеросклероза любой локализации:

· ксантелазмы (желтоватые образования в области верхнего века, обусловленные отложением липидов) и ксантомы;

· старческая корнеальная дуга (arcus senilis) – светло – серая полоска по периферии роговицы;

· симптом червячка – видимая пульсация извитых плотноватых на ощупь артерий, например, плечевых;

· внешние признаки преждевременного старения – раннее поседение, снижение тургора кожи.

Атеросклероз аорты

Аорта поражается атеросклерозом в первую очередь, особенно ее восходящий отдел и дуга. Клинически заболевание проявляется болевым синдромом – аорталгией в виде давящих или жгучих болей за грудиной, иррадиирующих в руки, шею или спину. В отличие от стенокардии, аорталгия не имеет приступообразного характера, может продолжаться в течение нескольких часов или дней, нередко сочетается с парестензиями в верхних конечностях. При пальпации выявляется усиленная пульсяция дуги аорты над верхним краем грудины. Перкуторно во II межреберье определяется увеличение ширины сосудистого пучка (больше 4 – 6 см.) При аускультации во II межреберье справа от грудины на аорте выслушивается акцент II тона с металлическим оттенком и систолический шум, связанный с завихрениями крови из-за неровной внутренней поверхности склерозированной аорты. Систолический шум усиливается при поднятии рук и отклонении головы назад (положительный симптом Сиротинина – Куковерова). Характерна изолированная систолическая АГ вследствие ограничения систолического растяжения стенок аорты. Пульсовое давление повышено. Иногда наблюдается асимметрия АД и наполнения пульса на верхних конечностях, свидетельствующие о нарушении кровотока вследствие формирования атеросклеротической бляшки у места отхождения правой или левой подключичной артерии.

Атеросклероз брюшной аорты проявляется хроническим или острым нарушением мезентерального кровообращения: ишемическими моторными и секреторными расстройствами органов брюшной полсти, проявляющимися обычно во время пищеварительной нагрузки.

Клиническая картина абдоминальной ишемической болезни складывается из следующих симптомов:

· приступообразные боли в эпигастрии или вокруг пупка, возникающие через 20 – 30 минут после еды на высоте пищеварения, продолжается 1-2 часа и купирующиеся нитроглицерином и спазмолитиками («angina abdominalis» - брюшная жаба);

· прогрессирующие похудение, связанное с нарушением секреторной функции пищеварительных желез и всасывательной функции кишечника.

Тяжелым осложнением абдоминальной ишемической болезни являются острый тромбоз мезентериальных артерий, первыми признаками которого являются интенсивные приступообразные боли в животе и рвота. Боли первоначально локализуя в эпигастрии или области пупка, а затем распространяются по всему животу. Первые часы катастрофы живот мягкий, участвует в акте дыхания, перистальтика выслушивается, симптомов раздражения брюшины нет. При несовременной диагностике или отсутствии адекватного лечения, в том числе хирургического, в течение нескольких часов или 1-2 суток состояние больного резко ухудшается в связи с развитием гангрены кишечника и кишечной непроходимости. Нарастает эндокринная интоксикация, исчезает перистальтика кишечника, появляются признаки разлитого перитонита и наступает смерть. При подозрении на мезентериальный тромбоз необходима срочная консультация хирурга.

Аневризма аорты.

Аневризмой аорты считаю локальные мешковидные выбухания стенки аорты или диффузное расширение диаметра всей аорты более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Формирование аневризмы возможно в любом отделе аорты.

Аневризма грудной аорты выявляется обычно у лиц старше 50 лет. Клиническая картина аневризмы складывается из гемодинамических нарушений и симптомов сдавления соседних органов. Сдавления трахеи и главного бронха проявляется одышкой, кашлем, иногда – стридорозным дыханием. Сдавление правого главного бронха наблюдается при аневризме восходящей части аорты, а левого бронха и пищевода – при аневризме дуги или нисходящей части. Сдавление аневризмой дуги аорты левого возвратного нерва вызывет парез или паралич левой голосовой связки, что сопровождается охриплостью голоса. При больших размерах аневризмы восходящей части аорты может наблюдаться сдавление верхней полой вены с появлением отечности лица.

Наиболее грозным осложнением атеросклероза аорты является расслаивающая аневризма аорты. Она характеризуется разрывом интимы аорт (во время гипертонического криза или физического усилия) и проникновением крови в среднюю оболочку. Образовавшаяся гематома расслаивает стенку аорты и может распространиться до брюшного отдела аорты. При это возможен полный разрыв аорты и массивное внутреннее кровотечение (в полость перикарда или плевральную полость).

Клинические признаки расслоения грудной аорты проявляются внезапным появлением интенсивной жгучей боли за грудиной, в спине или эпигастрии. Боль имеет мигрирующий характер: начавшись в области грудины, она постепенно перемещается по ходу расслоения стенки аорты в область спины, межлопаточного пространства, эпигастрия. АД быстро снижается, развивается острая левожелудочковая недостаточность. При разрыве аорты у больного развивается болевой и геморрагический шок.

Аневризма брюшной аорты чаще встречаются у мужчин. В большинстве случаев она локализуется ниже отхождения от аорты почечных артерий. Аневризма сдавливается органы брюшной полости и нервные сплетения, что вызывает ноющие боли в животе преимущественно слева. При объективном исследовании можно пропальпировать плотное, малоболезненное пульсирующее опухолевое образование слева от позвоночника. Над областью аневризмы часто выслушивается систолический шум. при отсутствии оперативного лечения у большей части больных в течение 1-2 лет наступает разрыв аневризмы. В этом случае появляются внезапные интенсивные боли в животе или поясничной области, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, коллаптоидным состоянием, резким снижением гемоглобина, эритроцитов и гематокрита. При физикальном исследовании определяется вздутие живота, пульсирующее опухолевое образование в брюшной полости. Симптомы раздражения брюшины отсутствуют, поскольку аневризма обычно прорывается в забрюшинное пространство с образованием гематомы. при отсутствии экстренного хирургического вмешательства у 50% больных смерть наступает в первые сутки от начала разрыва, а еще у 40% - в последующие 1-5 дней.

Атеросклероз коронарных артерий проявляется различными клиническими формами ишемической болезни сердца, которые в соответствующих разделах данного пособия.

Атеросклероз почечных артерий проявляется реноваскулярной АГ, систолическим шумом над пораженным почечными артериями, ассиметрией размеров почек при одностороннем процессе, со временем – развитием первично сморщенной почки и ХПН.

Атеросклероз сосудов нижних конечностей проявляются слабостью в ногах, зябкостью и похолоданием конечностей, болями в икроножных мышцах, перемежающейся хромотой, снижением или отсутствием пульсации на бедренных артериях или артериях стоп, появлением трофических, язвенно – некротических изменений тканей нижних конечностей. Систолическое АД на нижних конечностях ниже, чем на верхних на 20 мм рт.ст. и более. Описанный клинический симптомокомоплекс довольно часто связан с выраженным сужением или полной окклюзией брюшной аорты в области ее бифуркации или обеих подвздошных артерий (синдром Лериша). Заболевание встречается преимущественно у мужчин.

Атеросклероз сосудов головного мозга проявляется различными формами цереброваскулярной болезни (ЦВБ) – дисциркуляторной энцефалопатией (снижение памяти и умственной работоспособности, эмоциональная лабильность, нарушения сна, головная боль и др.), хронической вертебробазилярной недостаточностью при поражении позвоночных артерий (головокружение, нарушение равновесия и координации движений, шум или звон в ушах, тошнота). Возможны транзиторные ишемические атаки (ТИА). Более тяжелыми осложнениями атеросклероза сосудов головного мозга являются мозговой инсульт (чаще ишемический), выраженные и стойкие расстройства психики (деменция).

Современные фиксированные

^ Г.Е. Гендлин, Е.И. Емелина

Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Основной целью терапии пациентов с артериальной гипертензией является достижение целевых значений артериального давления, для чего используются различные комбинации ан-тигипертензивных препаратов. Заметные преимущества имеет комбинированная терапия диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Фиксированной комбинацией этих препаратов является Нолипрел А, который представляет собой средство первого ряда в современном лечении артериальной гипертензии.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивные препараты, периндоприл, индапамид, фиксированные комбинации, Нолипрел А.

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, АГ страдает более трети взрослого населения России. Основной целью терапии пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) является достижение его целевых значений. Согласно рекомендациям, принятым Европейским обществом по АГ совместно с Европейским обществом кардиологов, целевыми являются значения АД менее 140/90 мм рт. ст., а у больных с сахарным диабетом (СД) или поражением почек - <130/80 мм рт. ст. Аналогичные значения рекомендуют эксперты Всероссийского общества кардиологов (ВНОК). Достижение оптимального уровня АД является важнейшей задачей при ведении больного АГ.

Повышение диастолического АД на каждые 5-6 мм рт. ст. (или систолического АД на 10 мм рт. ст.) повышает риск развития ишемической болезни сердца на 20-25%, инсульта - на 35-40%, хронической сер-

Контактная информация: Гендлин Геннадий Ефимович, [email protected]

дечной недостаточности - на 50%. Кроме того, высокое АД способствует развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, которая, в свою очередь, в 2 раза увеличивает риск хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца (независимо от уровня АД) и в 4-9 раз - риск тяжелых желудочковых аритмий.

В то же время эффективное снижение АД у больных достигается лишь в 5-10% случаев. Это связано с тем, что на практике не всегда удается контролировать АД при назначении только одного антигипертен-зивного препарата (АГП), имеются определенные трудности в подборе адекватных доз АГП для снижения АД до целевых значений, немаловажную роль играет и приверженность пациентов назначенному лечению.

Согласно последним рекомендациям в качестве стартовой терапии при мягкой и умеренной АГ может быть назначен один из препаратов первого ряда: диуретик, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), Р-блокатор, антагонист кальция, антагонист рецепторов к ангиотензи-

Комбинации гипотензивных препаратов

ну II, а при недостаточном снижении АД доза АГП может быть увеличена. Между тем эссенциальная АГ представляет собой гетерогенное заболевание, обусловленное наличием большого количества факторов, которые способствуют развитию вазокон-стрикции и поддержанию повышенного АД. Основными патогенетическими механизмами развития АГ являются увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (РААС), гиперстимуляция симпатической нервной системы и задержка натрия в организме. Монотерапия, направленная на коррекцию лишь одного из многочисленных патогенетических звеньев АГ, зачастую не позволяет достичь целевого уровня АД. Выявить конкретный вазо-констрикторный механизм, доминирующий в патогенезе АГ у каждого больного, далеко не всегда возможно, и это отчасти объясняет невысокую эффективность лечения одним препаратом. Результаты целого ряда исследований по изучению основных групп АГП, применяемых в качестве монотерапии, показали, что эффективность лечения АГ одним препаратом составляет около 50-60%.

Кроме того, с увеличением дозы АГП увеличивается частота нежелательных эффектов (НЭ), а достижения целевого уровня АД удается добиться далеко не всегда. Например, при применении максимальных доз диуретика в качестве монотерапии достаточно велик риск развития гипока-лиемии, гиперурикемии и гипергликемии, что заставляет пациентов отказываться от использования этих препаратов. Кроме того, при монотерапии диуретиками активируются контррегуляторные нейрогумо-ральные механизмы, ослабляющие их гипотензивные свойства, что требует наращивания дозы и способствует большей выраженности НЭ. Дозозависимыми являются и другие НЭ - кашель при применении ингибиторов АПФ, периферические отеки при лечении антагонистами кальция. Подбор адекватных доз АГП становится

проблемой на амбулаторном этапе лечения, когда врач лишен возможности регулярно контролировать состояние больного.

К выбору АГП для лечения пожилых больных необходимо подходить с особым вниманием. В многочисленных исследованиях, проведенных с участием пациентов с изолированной систолической АГ, было доказано, что достижение целевого уровня АД достоверно снижает риск возникновения инсультов и коронарных осложнений.

Немаловажный фактор в терапии АГ - приверженность больного предписанному врачом лечению, ведь даже тщательно подобранная терапия может оказаться неэффективной при нерегулярном приеме препаратов. В этом плане не последнюю роль играют такие факторы, как ухудшение качества жизни из-за необходимости приема одного или нескольких препаратов, НЭ от проводимой терапии и стоимость медикаментозного лечения. Нарушение рекомендаций значительно ослабляет эффект снижения сердечно-сосудистого риска у больных АГ, главным образом вследствие неудовлетворительного контроля АД. Для улучшения заинтересованности больных в лечении было предложено несколько стратегий: информирование о риске сердечнососудистых осложнений АГ, подбор препаратов с оптимальным соотношением эффективности и переносимости, обучение пациентов самостоятельному измерению АД и др.

На старте терапии АГ используют различную тактику назначения АГП. Возможно применение одного АГП, а при отсутствии удовлетворительного эффекта - титрование его дозы или добавление второго АГП с другим механизмом действия. Распространенной тактикой является замена одного препарата другим с сохранением режима монотерапии. В последние годы всё чаще в качестве терапии первого выбора применяются фиксированные комбинации АГП.

Врачу первичного звена

В нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (SHEP, COOPE, HOT, ALLHAT, INVEST, LIFE, STOP) было продемонстрировано, что для достижения целевых значений АД и уменьшения нагрузки на органы-мишени 45-93% пациентов требуется гипотензивная терапия с включением двух и более препаратов. Согласно результатам российских исследований, изучавших возможности терапии АГ в амбулаторных условиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФАГОТ, РОСА, ЭПИГРАФ и др.), исходный уровень систолического АД у большинства пациентов колеблется в пределах 156-178 мм рт. ст. При этом, по данным многоцентровых контролируемых исследований, все АГП, рекомендованные к применению в режиме монотерапии, примерно одинаково снижают АД - в среднем лишь на 11/6 мм рт. ст. в сравнении с плацебо. Необходимость усиления антигипертензивного эффекта требует назначения комбинированной терапии у большинства больных АГ.

Таким образом, если ранее комбинации АГП рекомендовались в основном лишь при неэффективности монотерапии, то сейчас комбинированная терапия может быть назначена уже на старте лечения пациентам с уровнем АД более 160/100 мм рт. ст. при сочетании с СД, протеинурией или хронической почечной недостаточностью (Рекомендации ВНОК, 2008).

Основные преимущества комбинированной антигипертензивной терапии суммированы в Национальных рекомендациях по профилактике и лечению АГ (2008). В их числе возможность адекватного контроля АД в результате использования препаратов с разным механизмом действия и потенцирования их эффектов. Комбинация из двух и даже трех гипотензивных препаратов в полной дозе рекомендуется для лечения пациентов с АГ I степени с низким и средним риском сердечно-сосудистых осложнений при неэффективности полнодозовой монотерапии. Больным с АГ

11-111 степени и при высоком или очень высоком риске следует сразу назначать комбинацию из двух препаратов в низкой дозе, а при отсутствии снижения АД до целевого уровня - 2 препарата в полной дозе или 3 - в низкой дозе. Если целевое АД не достигается при таком лечении, возможно сочетание трех АГП в полной дозе. Совместное назначение АГП тормозит контррегуляторные механизмы, начинающие действовать на старте антигипертензивной терапии. Чаще всего при применении рациональных комбинаций не возникает необходимости назначать максимальные дозы, что уменьшает риск НЭ. Комбинированная терапия более эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и способствует снижению частоты сердечнососудистых осложнений.

Существуют два режима комбинированной терапии: применение двух и более АГП в произвольных дозировках и использование лекарственных форм с фиксированными сочетаниями препаратов. Первый режим позволяет соблюсти индивидуальность подхода к подбору доз и кратности приема, а второй обеспечивает простое и удобное дозирование, увеличивая приверженность больных лечению.

Особое место среди комбинированных АГП занимают препараты, в которых используются меньшие дозы, чем для монотерапии. Поскольку эффект большинства АГП ограничен в связи с активацией механизмов обратной связи, за счет синергизма действия компонентов комбинированных АГП удается добиться значительно большего успеха в достижении целевого уровня АД. Комбинация двух препаратов с различными точками приложения предотвращает компенсаторные ответы, что приводит к более значимому снижению АД. Кроме того, рациональность комбинации и оптимальные дозы компонентов снижают риск НЭ.

В настоящее время отечественные и международные рекомендации допускают

Комбинации гипотензивных препаратов

применение многих фиксированных комбинаций для начальной терапии АГ, при этом в качестве препаратов первого выбора разрешены прежде всего фиксированные комбинации небольших доз. Применение низкодозовых комбинаций сокращает количество НЭ, снижает стоимость терапии и тем самым, несомненно, улучшает приверженность больных лечению. Предполагается, что более чем 50% пациентов с мягкой и умеренной АГ нуждаются в комбинированной терапии. Если АГ сопутствуют СД или хроническая почечная недостаточность, доля таких больных существенно больше, поскольку целевой уровень АД более низкий.

В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты применения комбинированной антигипертензивной терапии. По данным недавно проведенного исследования ПИФАГОР III, большинство врачей (около 70%) предпочитают использовать комбинированную антигипертен-зивную терапию в виде свободных (69%), фиксированных (43%) и низкодозовых (29%) комбинаций.

К фиксированным комбинациям АГП предъявляются следующие требования: наличие взаимодополняющего действия, улучшение гипотензивного эффекта при совместном применении, способность к органопротекции, близость фармакодина-мических и фармакокинетических показателей препаратов, входящих в их состав. Основными рациональными сочетаниями АГП в настоящее время считаются комбинации диуретика и ингибитора АПФ (или антагониста рецепторов к ангиотензину II), диуретика и Р-адреноблокатора, диуретика и антагониста кальция, антагониста кальция и ингибитора АПФ (или антагониста рецепторов к ангиотензину II), дигидропи-ридинового антагониста кальция и Р-адре-ноблокатора.

Заметные преимущества имеет комбинированная терапия диуретиками и ингибиторами АПФ, поскольку при сочетанном

применении этих препаратов чаще достигается снижение АД за счет взаимодополняющих эффектов. Гипотензивное действие ингибиторов АПФ в первую очередь связано с уменьшением продукции ангиотензина II, поэтому они особенно эффективны у пациентов с повышенной активностью РААС. Антигипертензивный эффект диуретиков в некоторой степени ограничен реактивной гиперренинемией, связанной с активацией РААС, выраженность которой в значительной степени нивелируется при назначении ингибиторов АПФ. В то же время сочетание этих групп препаратов эффективно не только у больных с повышенной активностью РААС, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ, что связывают с увеличением активности ингибиторов АПФ в присутствии диуретиков. Синергизм этих групп препаратов приводит к повышению экскреции натрия и уменьшению нагрузки объемом.

При терапии диуретиками, особенно в высоких дозах, может происходить компенсаторная активация РААС, приводящая к снижению их гипотензивного эффекта. Добавление к лечению ингибитора АПФ нивелирует этот отрицательный нейрогу-моральный эффект, повышая вероятность ответа больного на лечение до 80% по сравнению с монотерапией диуретиком. И наоборот, диуретики значительно повышают чувствительность тканей к ингибиторам АПФ, что позволяет чаще достигать гипотензивного эффекта. Кроме того, возникающая при лечении мочегонными препаратами гипокалиемия может быть скорректирована ингибиторами АПФ, которые способны уменьшать экскрецию калия. Также ингибиторы АПФ уменьшают неблагоприятное влияние диуретиков на липидный, углеводный и пуриновый обмен. Наконец, ингибиторы АПФ сами по себе являются слабыми натрийуретиками, что усиливает эффект диуретиков при сочетанном применении. Таким образом, сочетание тиа-зидного или тиазидоподобного диуретика с

Врачу первичного звена

ингибитором АПФ позволяет добиться целевого уровня АД при приеме меньших доз препаратов вследствие их синергидного действия.

Фиксированной комбинацией очень низких доз тиазидоподобного диуретика (индапамида) и ингибитора АПФ (перин-доприла) является Нолипрел. Фармакокинетические профили периндоприла и ин-дапамида в комбинированном препарате не изменяются, что делает возможным его однократный прием в сутки. Несомненно, это улучшает приверженность пациентов к лечению, сокращая число принимаемых препаратов и кратность их приема.

Высокая эффективность фиксированной комбинации периндоприл/индапамид доказана в ряде крупных экспериментальных и клинических исследований. В эксперименте выявлено специфическое воздействие комбинации периндоприл/индапа-мид на жесткость крупных артерий, а также нефропротективные свойства препарата: способность уменьшать протеинурию и улучшать гломерулярную функцию.

Среди важнейших задач адекватной ан-тигипертензивной терапии необходимо отметить профилактику инсультов. Исследования последних лет показали, что цереб-ропротективное действие различается у АГП различных групп. Тиазидные и тиази-доподобные диуретики продемонстрировали свою эффективность в первичной (исследования MRC и MRCII) и вторичной (исследование PATS) профилактике инсультов. В проспективном плацебоконтро-лируемом исследовании PROGRESS применение комбинированной терапии пе-риндоприлом и индапамидом позволило достоверно снизить риск повторного инсульта.

Профилактика сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом II типа также относится к первостепенным задачам системы здравоохранения. ADVANCE - первое и самое крупное исследование у больных СД II типа, в котором использовались

комбинированные препараты Нолипрел и Нолипрел форте. В исследование было включено 11140 пациентов с СД II типа (как с АГ, так и с нормальным АД) из 20 стран мира, в том числе из России. Все больные исходно получали необходимую при СД терапию, включая АГП.

Результаты исследования ADVANCE показали, что Нолипрел и Нолипрел форте на 14% снижают общую смертность и на 18% - сердечно-сосудистую смертность у больных СД II типа. Помимо этого, у больных, получающих Нолипрел или Нолипрел форте, на 14% снижается риск сердечно-сосудистых осложнений и на 21% - почечных осложнений. В расчете на 1 млн. пациентов с СД II типа, уже получающих препараты для сердечно-сосудистой профилактики, плановое назначение Нолипрела и Нолипрела форте в течение 5 лет позволяет дополнительно предотвратить 15000 сосудистых, 13300 коронарных и 50000 почечных осложнений и спасти 13000 жизней.

Результаты исследования ADVANCE указывают, что широкое применение фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у больных СД II типа уменьшает риск смерти, а также макро- и микро-сосудистых осложнений независимо от исходного АД или сопутствующей терапии, которая обычно применяется у пациентов с СД. Лечение, назначенное в ходе исследования, хорошо переносилось и не требовало особого контроля или титрования дозы и поэтому подходит для широкого использования в клинической практике.

Продемонстрировав свою эффективность, Нолипрел стал популярным во многих странах мира, однако условия транспортировки в различные страны мира, с широким диапазоном колебаний температуры и влажности, могут оказывать влияние на его стабильность и эффективность. Поэтому в условиях глобализации лекарственного рынка появилась необходимость в создании более стабильного препарата с более длительным сроком хранения. Было

Комбинации гипотензивных препаратов

изучено несколько устойчивых солей пе-риндоприла и сделан выбор в пользу арги-ниновой соли, обладающей наиболее приемлемым сочетанием стабильности и гигроскопичности. Так после 10 лет успешного применения Нолипрела появились новые препараты - Нолипрел А и Нолипрел А форте, имеющие в своем составе аргининовую соль периндоприла. По всем изученным параметрам аргининовая соль периндопри-ла продемонстрировала преимущество перед использовавшейся ранее трет-бутил-аминовой солью. В частности, срок хранения препарата увеличился с 2 до 3 лет независимо от температуры. Более высокая стабильность соединения периндоприла в составе Нолипрела А означает, что препарат может использоваться в разных климатических зонах, сохраняя гарантированную эффективность. Это имеет большое практическое значение и для России, имеющей 5 климатических поясов.

Молекулярная масса периндоприла аргинина почти на 25% больше, чем периндо-прила трет-бутиламина, поэтому для достижения одинаковых концентраций перин-доприлата в плазме была предложена доза периндоприла аргинина 5 мг вместо пе-риндоприла трет-бутиламина 4 мг (и 10 мг вместо 8 мг). Фармакокинетические свойства двух солей периндоприла сравнивались в экспериментальных исследованиях, где была продемонстрирована одинаковая биодоступность. Затем их биоэквивалентность изучалась в открытом рандомизированном перекрестном фармакокинетическом исследовании, где каждая группа получала однократно per os периндоприл в виде соли либо аргинина (10 мг), либо трет-бутил-амина (8 мг). В результате выявлена полная биоэквивалентность этих доз периндопри-ла и отсутствие различий по другим изучавшимся клиническим показателям.

Таким образом, фармакокинетические исследования показали полную биоэквивалентность новой соли периндоприла в сравнении с ранее использовавшейся.

Важно подчеркнуть, что активный метаболит - периндоприлат образуется в печени как из аргининовой, так и из трет-бутил-аминовой соли. Следовательно, все благоприятные эффекты, продемонстрированные ранее в крупномасштабных исследованиях с периндоприла трет-бутилами-ном, также применимы к периндоприла аргинину. Соответственно, данные исследований STRATHE, REASON, OPTIMAX, PICXEL, PREMIER, ADVANCE, а также российского исследования СТРАТЕГИЯ, в которых изучался Нолипрел, полностью применимы к Нолипрелу А.

В странах, где комбинированный препарат Нолипрел был зарегистрирован ранее, Нолипрел А имеет то же показание для применения - АГ. Нолипрел А и Нолипрел А форте рекомендованы для применения у больных с впервые выявленной или ранее нелеченной АГ. Новая упаковка Нолипре-ла А - контейнер с адсорбентом и дозатором, является более удобной и практичной, что также может оказать положительное влияние на приверженность пациентов к лечению. Следует отметить, что периндо-прил аргинин/индапамид (Нолипрел А) в 2009 г. включен Минздравсоцразвития России в Список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

Внедрение в клиническую практику фиксированных комбинаций очень низких доз АГП позволит обеспечить эффективный контроль АД у большого количества пациентов с АГ и одновременно свести к минимуму риск НЭ. Нолипрел А отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к АГП первого выбора, и может быть рекомендован в качестве стартовой терапии пациентам с АГ разных возрастных групп, в том числе с гипертрофией миокарда левого желудочка, нетяжелой сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией. На сегодняшний день Нолипрел А является первым и единственным в России низкодозовым комбиниро-

Врачу первичного звена

ванным препаратом, обеспечивая рациональный подход к лечению больных АГ.

Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7. № 6. Прилож. 2. http://www.cardiosite.ru/ recommendations/article.asp?id=6020 (дата обращения: 09.06.2010).

Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Комбинированная терапия артериальной гипертонии и цереброваскулярная болезнь // Сердце. 2005. Т. 4. № 3. С. 142-150.

Лопатин Ю.М. Фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств с позиции препаратов первого выбора для лечения артериальной гипертонии // Сердце. 2005. Т. 4. № 3. С. 151-155.

Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии // Сердце. Т. 4. № 3. 2005. С. 120-126.

Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Колос И.П. Первые результаты Российской программы Стратегия у пациентов с артериальной гипертензией: оценка эффективности Нолипрела при недостаточном контроле артериального давления // Consilium Medicum. 2007. Т 9. № 5. С. 57-69.

Asmar R., London G.M., O’Rourke M.E., Safar M.E. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose perindopril/indapamide combination in hypertensive patient. A comparisone with atenolol // Hypertension. 2001. V. 38. P. 922-926.

Dahlof B, Gosse Ph., Gueret P. et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enelapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study // J. Hyper-tens. 2005. V. 23. P. 2063-2070.

European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension, 2003 // J. Hyper-tens. 2003. V. 21. P. 1011-1053.

Contemporary Fixed Combinations of Antihypertensive Drugs G.E. Gendlin and E.I. Emelina

Main goal of antihypertensive therapy is reduction of blood pressure to the recommended level. Combined therapy with ACE inhibitor and diuretic has been shown to provide greater efficacy in lowering blood pressure than achieved with either agent individually. Such efficient fixed combination of diuretic and ACE inhibitor is Noliprel A, which is a first-line drug in contemporary management of arterial hypertension.

Key words: arterial hypertension, antihypertensive drugs, fixed combination, perindopril, indapamide, Noliprel A.

Лечебное дело

BtPlllHttlM flttlN ІШІІІ Will

Продолжается подписка на журнал

“Лечебное дело” -

периодическое учебное издание РГМУ

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.