Tablety Apathy precio de sildenafil. Jaký je rozdíl mezi sildenafilem, tadalafilem a vardenafilem? Forma uvolnění, složení a balení

Jedna potahovaná tableta obsahuje:

účinná látka : sildenafil citrát - 28,090 mg (ve smyslu sildenafilu - 20 000 mg);

Pomocné látky : mikrokrystalická celulóza; hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý; sodná sůl kroskarmelózy; stearát hořečnatý;

filmový obal : [hypromelóza; mastek; oxid titaničitý; makrogol 4000(polyethylenglykol 4000)] nebo [suchá filmová potahová směs obsahující hypromelózu, mastek, oxid titaničitý, makrogol 4000 (polyethylenglykol 4000)].

Kulaté bikonvexní tablety, potahované, bílé nebo téměř bílé. Na příčném řezu je jádro bílé nebo téměř bílé.

Sildenafil je silný selektivní inhibitor cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) – specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5). Vzhledem k tomu, že PDE5, zodpovědný za rozklad cGMP, se nachází nejen v corpus cavernosum penisu, ale také v cévách plic, jako inhibitor tohoto enzymu, zvyšuje obsah cGMP v buňkách hladkého svalstva penisu. plicních cév a způsobuje jejich relaxaci. U pacientů s plicní hypertenzí (PH) vede užívání sildenafilu k vazodilataci plic a v menší míře i jiných cév.

Sildenafil je selektivní pro PDE5 in vitro. Jeho aktivita proti PDE5 je 10krát vyšší než proti jiným známým izoenzymům fosfodiesterázy: PDE6, která se podílí na přenosu světelného signálu v sítnici oka; PDE1 - 80krát; PDE2, PDE4, PDE7-PDE11 - více než 700krát. Aktivita sildenafilu proti PDE5 je více než 4000krát vyšší než jeho aktivita proti PDEZ, cAMP-specifické fosfodiesteráze podílející se na kontrakci myokardu.

Sildenafil způsobuje mírný a přechodný pokles krevního tlaku (TK), který ve většině případů není provázen klinickými příznaky. Po perorálním podání sildenafilu v dávce 100 mg došlo k maximálnímu poklesu systolického adiastolický krevní tlak v poloze na zádech byl v průměru 8,3 mm Hg. Umění. a 5,3 mm Hg. Umění. respektive. Po užívání sildenafilu v dávce 80 mg 3x denně vykázali zdraví dobrovolníci mužského pohlaví maximální pokles systolického a diastolického krevního tlaku v poloze na zádech v průměru o 9,0 mm Hg. Umění. a 8,4 mm Hg. Umění. respektive.

Po užívání sildenafilu v dávce 80 mg 3x denně u pacientů se systémovou arteriální hypertenzí poklesl systolický a diastolický krevní tlak v průměru o 9,4 mm Hg. Umění. a 9,1 mm Hg. Umění. respektive.

U pacientů s PH, kteří dostávali dávku 80 mg 3krát denně, byl pokles krevního tlaku méně výrazný: systolický a diastolický krevní tlak se snížil o 2 mm Hg. Umění.

Při jednorázovém perorálním podání v dávkách do 100 mg zdravým dobrovolníkům neměl významný vliv na parametry elektrokardiogramu (EKG). Při použití sildenafilu v dávce 80 mg 3x denně u pacientů s PH nebyly zjištěny klinicky významné změny na EKG.

Při studiu hemodynamických účinků sildenafilu s jednorázovou perorální dávkou 100 mg u 14 pacientů s těžkou koronární aterosklerózou (stenóza alespoň jedné koronární tepny více než 70 %) se průměrný systolický a diastolický krevní tlak v klidu snížil o 7 % a 6 %, respektive ve srovnání se základní linií. Systolický tlak v plicnici se snížil v průměru o 9 %. neovlivnily srdeční výdej a nezhoršily průtok krve ve stenotických koronárních tepnách.

U některých pacientů byla 1 hodinu po užití sildenafilu v dávce 100 mg zjištěna mírná a přechodná porucha vnímání barev (modrá/zelená) pomocí testu Fansworth-Munsel 100; 2 hodiny po užití sildenafilu tyto změny vymizely. Předpokládá se, že zhoršení barevného vidění je způsobeno inhibicí PDE6, která se podílí na přenosu světla v sítnici oka. nemá žádný vliv na zrakovou ostrost, vnímání kontrastu, elektroretinografická data, nitrooční tlak nebo průměr zornice.

U pacientů s potvrzenou ranou věkem podmíněnou makulární degenerací nezpůsobila jednorázová dávka 100 mg významné změny zrakových funkcí, zejména zrakové ostrosti hodnocené pomocí Amslerovy mřížky, schopnosti rozlišovat mezi barvami semaforu hodnocené perimetrií Humphrey, a přechodné poškození zraku.hodnoceno pomocí metody fotostresu.

Účinnost u dospělých pacientů s PH

Účinnost sildenafilu byla studována u 278 pacientů s primární PH (63 %), PH spojenou se systémovými onemocněními pojiva (30 %) a PH, která se rozvinula po chirurgické léčbě vrozených srdečních vad (7 %). Většina pacientů měla II (107; 39 %) nebo III (160; 58 %) funkční třídu PH podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), méně často I (1; 0,4 %) nebo IV (9; 3 %) byly definovány funkční třídy. Pacienti s ejekční frakcí levé komory méně než 45% nebo frakce zkrácení levé komory menší než 0,2 nebyly do studie zahrnuty, stejně jako pacienti, u kterých byla terapie bosentanem neúčinná. dávky 20 mg, 40 mg nebo 80 mg byly použity společně se standardní terapií (pacienti v kontrolní skupině dostávali placebo). Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení cvičební kapacity měřené 6minutovým testem chůze 12 týdnů po zahájení léčby. Ve všech třech skupinách pacientů, kteří dostávali různé dávky, se významně zvýšila ve srovnání s placebem. Nárůst ušlé vzdálenosti (upraveno pro placebo) byl 45 m, 46 m a 50 m u pacientů, kteří dostávali dávky 20 mg, 40 mg a 80 mg. Mezi skupinami užívajících pacientů nebyly žádné významné rozdíly.Zlepšení výsledků testu 6minutové chůze bylo zaznamenáno po 4 týdnech terapie. Tento efekt přetrvával v 8. a 12. týdnu terapie. Průměrný léčebný účinek byl konzistentně pozorován v testu 6minutové chůze napříč všemi sildenafilovými skupinami ve srovnání s placebem u populací pacientů specificky vybraných podle demografických, geografických charakteristik a charakteristik onemocnění. Výchozí parametry (test chůze a hemodynamika) a účinky byly obecně podobné ve skupinách pacientů s PH různých funkčních tříd WHO a různé etiologie.

Statisticky významné zvýšení výsledků testu 6minutové chůze bylo pozorováno ve skupině pacientů užívajících 20 mg sildenafilu. U pacientů s PH funkčních tříd II a III bylo zlepšení ve výsledcích testu 6minutové chůze po provedení placeba 49 ma 45 m, v tomto pořadí.

U pacientů, kteří dostávali všechny dávky, byl průměrný tlak v plicnici významně snížen ve srovnání s placebem. U pacientů, kteří dostávali dávky 20 mg, 40 mg a 80 mg, bylo snížení tlaku v plicnici upravené pro placebo efekt: 2,7 mmHg. Art., 3,0 mm Hg. Umění. a 5,1 mm Hg. Umění. respektive. Kromě toho bylo pozorováno zlepšení u následujících parametrů: plicní vaskulární rezistence, tlak v pravé síni a srdeční výdej. Změny srdeční frekvence a systémového krevního tlaku byly nevýznamné. Stupeň poklesu plicní vaskulární rezistence převýšil míru poklesu periferní vaskulární rezistence. U pacientů léčených s byl zjištěn trend ke zlepšení klinického průběhu onemocnění, zejména pokles frekvence hospitalizací pro PH. Podíl pacientů, u kterých došlo během 12 týdnů ke zlepšení alespoň o jednu funkční třídu WHO, byl vyšší ve skupinách užívajících sildenafil (28 %, 36 % a 42 % pacientů užívajících 20 mg, 40 mg a 80 mg). skupina s placebem (7 %). Léčba sildenafilem ve srovnání s placebem navíc vedla ke zlepšení kvality života, zejména pokud jde o fyzickou aktivitu, a trendu ke zlepšení Borgova indexu dušnosti. Procento pacientů, kteří museli ke standardní léčbě přidat další lékovou třídu, bylo vyšší ve skupině s placebem (20 %) než ve skupinách pacientů, kteří dostávali dávky 20 mg (13 %), 40 mg (16 %) a 80 mg. (10 %).

Informace o dlouhodobém přežití

V rozšířené studii bylo zjištěno, že zlepšuje přežití u pacientů s PH.

Účinnost u dospělých pacientů s PH při kombinaci s epoprostenolem

Účinnost sildenafilu byla studována u 267 pacientů se stabilní PH na pozadí intravenózního epoprostenolu. Do studie byli zařazeni pacienti s primární PH a PH spojenou se systémovými onemocněními pojivové tkáně.

Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo sildenafilem (fixní titrace dávky začínající na 20 mg, až 40 mg a poté 80 mg, třikrát denně) v kombinované terapii s intravenózním epoprostenolem. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení cvičební kapacity měřené 6minutovým testem chůze 16 týdnů po zahájení léčby. Nárůst ujeté vzdálenosti ve skupině se sildenafilem byl 30,1 m oproti 4,1 m ve skupině s placebem. U pacientů, kteří užívali , se průměrný tlak v plicnici významně snížil o 3,9 mmHg. Umění. ve srovnání se skupinou s placebem.

Klinické výsledky

Léčba sildenafilem významně prodloužila dobu do klinického zhoršení PH ve srovnání s placebem. Kaplan-Meier odhaduje, že pacienti užívající placebo měli trojnásobně vyšší riziko zhoršení (podíl pacientů se zhoršením ve skupině s placebem byl 0,187 (0,12-0,26) a ve skupině se sildenafilem 0,062 (0,26). 02-0,10), interval spolehlivosti 95 %). Doba do klinického zhoršení byla definována jako doba od randomizace pacienta do prvního příznaku zhoršení (smrt, transplantace plic, zahájení léčby bosentanem nebo změna dávky epoprostenolu v důsledku klinického zhoršení). 23 pacientů ve skupině s placebem vykazovalo známky klinického zhoršení (17,6 %), zatímco ve skupině sildenafilu bylo zhoršení pozorováno u 8 pacientů (6 %).

U pacientů s primární PH byla zaznamenána průměrná odchylka v testu 6minutové chůze: při současném použití se sildenafilem - 26,39 m, při použití s ​​placebem - 11,84 m. U pacientů s PH spojenou se systémovými onemocněními pojiva - 18. 32 respektive 17,5 m.

Účinnost a bezpečnost sildenafilu u dospělých pacientů s PH (při současném užívání s bosentanem)

Celkově byl profil nežádoucích účinků ve dvou skupinách (současné užívání sildenafilu a bosentanu a bosentanu v monoterapii) podobný a konzistentní s profilem nežádoucích účinků sildenafilu.

Sání

Sildenafil se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Absolutní biologická dostupnost je v průměru asi 41 % (od 25% až 63 %). Maximální koncentrace sildenafilu v krevní plazmě (C m ah ) je dosaženo během 30-120 minut (v průměru 60 minut) po požití nalačno. Po užívání sildenafilu 3krát denně v rozmezí dávek od 20 mg do 40 mg se plocha pod farmakokinetickou křivkou koncentrace-čas(AUC) a Cm ax zvyšovat úměrně k dávce. Při užívání sildenafilu v dávce 80 mg 3x denně se jeho koncentrace v krevní plazmě zvyšuje nelineárně. Při současném užívání s jídlem je rychlost absorpce sildenafilu snížena. Při současném užívání s tučnými jídly je doba k dosažení maximální koncentrace (TC) m ah ) se zvýší o 60 minut a C m ah klesá v průměru o 29 %, ale míra absorpce se výrazně nemění(AUC pokles o 11 %).

Rozdělení

Distribuční objem sildenafilu v ustáleném stavu je v průměru 105 litrů. Po perorálním podání sildenafilu v dávce 20 mg 3krát denně je maximální koncentrace sildenafilu v krevní plazmě v ustáleném stavu asi 113 ng/ml. Vztah mezi sildenafilem a jeho hlavní cirkulací N -demethyl metabolitu s proteiny krevní plazmy je asi 96 % a nezávisí na celkové koncentraci sildenafilu. 90 minut po užití sildenafilu bylo ve spermatu zdravých dobrovolníků nalezeno méně než 0,0002% dávky sildenafilu (průměrně 188 ng).

Metabolismus

Sildenafil je metabolizován především v játrech pod vlivem mikrosomálních izoenzymů cytochromu P450: izoenzym CYP 3 A 4 (hlavní cesta) a izoenzym CYP 2 C 9 (volitelná cesta). Hlavní cirkulující aktivní metabolit se tvoří jako výsledek N - demethylace sildenafilu. Selektivita tohoto metabolitu na PDE je srovnatelná se sildenafilem a jeho aktivita na PDE5 in vitro je asi 50% aktivita sildenafilu. Koncentrace metabolitu v krevní plazmě je asi 40% na koncentraci sildenafilu. N- demethyl metabolit podléhá dalšímu metabolismu; jeho terminální poločas (T 1/ 2) je asi 4 hodiny. U pacientů s plicní tepnoupoměr koncentrace hypertenze (PAH). N -demethyl metabolit a sildenafil jsou vyšší. Koncentrace N -demethyl metabolitu v krevní plazmě je asi 72 % metabolitu sildenafilu (20 mg 3krát denně). Podíl metabolitu na farmakologické aktivitě sildenafilu je 36 %, jeho podíl na klinickém účinku léku není znám.

Odstranění

Celková clearance sildenafilu je 41 l/hod a konečný poločas1/2- 3-5 hodin. Po perorálním podání je vylučován ve formě metabolitů převážně střevy (asi 80 % dávky) a v menší míře ledvinami (asi 13 % dávky).

Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů (65 let a starších) je clearance sildenafilu snížena a koncentrace volného sildenafilu a jeho aktivních N -demethyl metabolitu v krevní plazmě je přibližně o 90 % vyšší než u mladších pacientů (18-45 let). Protože vazba sildenafilu na plazmatické proteiny závisí na věku pacienta, je koncentrace volného sildenafilu v krevní plazmě u starších pacientů přibližně o 40 % vyšší.

Při mírném až středně těžkém selhání ledvin (clearance kreatininu (CC) 30-80 ml/min) se farmakokinetika sildenafilu po jednorázové perorální dávce 50 mg nemění. Při těžkém selhání ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) je clearance sildenafilu snížena, což vede ke zvýšení AUC při 100 % a Cm ax o 88 % ve srovnání s hodnotami s normální funkcí ledvin u pacientů stejné věkové skupiny. U pacientů se závažným selháním ledvin AUC a Cmax N - demethyl metabolit je o 200 vyšší% a 79 % respektive než u pacientů s normální funkcí ledvin.

U dobrovolníků s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (5-9 bodů na Child-Pughově stupnici) je clearance sildenafilu snížena, což vede ke zvýšení AUC (85 %) a Cm ax (47 %) ve srovnání s hodnotami s normální funkcí jater u pacientů stejné věkové skupiny. Farmakokinetika sildenafilu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (více než 9 bodů na Child-Pughově stupnici) nebyla studována.

Populační farmakokinetika

Při studiu farmakokinetiky sildenafilu u pacientů s PAH byly do populačního farmakokinetického modelu zahrnuty věk, pohlaví, rasa a ukazatele funkce ledvin a jater. Data použitá pro populační analýzu zahrnovala širokou škálu demografických a laboratorních parametrů spojených s funkcí jater a ledvin. Demografické proměnné, stejně jako parametry funkce jater nebo ledvin, neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s PAH.

U pacientů s PAH byly po užívání sildenafilu v dávkách od 20 mg do 80 mg 3krát denně jeho průměrné koncentrace v ustáleném stavu 20–50% vyšší než u zdravých dobrovolníků. Minimální koncentrace sildenafilu v krevní plazmě (C max ) byla 2krát vyšší než u zdravých dobrovolníků. Získaná data naznačují snížení clearance a/nebo zvýšení biologické dostupnosti sildenafilu po perorálním podání u pacientů s PAH ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Plicní Hypertenze.

V pokusech na zvířatech neměl žádné přímé ani nepřímé nepříznivé účinky na průběh březosti a vývoj embrya/plodu. Studie na zvířatech prokázaly toxické účinky na postnatální vývoj. Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny adekvátní kontrolované studie použití sildenafilu u těhotných žen, může být lék během těhotenství podáván pouze v případě, že přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod.

Není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka. Pokud je nutné užívat lék, kojení by mělo být zastaveno.

Předklinické studie neprokázaly negativní vliv sildenafilu na fertilitu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Úprava dávky není nutná, pokud je však lék špatně snášen, dávka se sníží na 20 mg 2krát denně.

Pacienti s dysfunkcí jater

U pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní dysfunkcí (5-9 bodů na Child-Pughově stupnici) není nutná žádná úprava dávky, pokud je však lék špatně snášen, dávka se sníží na 20 mg 2krát denně. Použití léku nebylo studováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (více než 9 bodů na Child-Pughově stupnici) (viz bod „Kontraindikace“).

Starší pacienti (65 let a starší)

Není nutná žádná úprava dávky.

Děti

Užívání sildenafilu u dětí do 18 let je kontraindikováno (nedostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti).

Pacienti, kteří dostávají souběžnou léčbu

Současné užívání sildenafilu a epoprostenolu je diskutováno v částech „Farmakodynamika“ a „Nežádoucí účinky“.

Kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost sildenafilu v kombinaci s jinými léky (,) pro léčbu PH nebyly provedeny. Kombinovaná léčba s těmito léky by měla být prováděna s opatrností. Je možné, že bude zapotřebí úprava dávky sildenafilu. Neexistují však žádné údaje o nutnosti zvýšení dávky sildenafilu při současném užívání s bosentanem.

Účinnost a bezpečnost sildenafilu v kombinaci s jinými inhibitory PDE5 u pacientů s PAH nebyla studována.

Současné užívání sildenafilu se silnými inhibitory izoenzymů CYP 3 A 4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) je kontraindikován.

V případě potřeby současné použití se středně silnými inhibitory izoenzymů CYP 3 A 4, jako a, dávka léku by měla být u pacientů snížena na 20 mg 2krát denně.

V případě potřeby současné použití se silnějšími středně silnými inhibitory izoenzymů CYP 3 A 4, jako je telithromycin a nefazodon, dávka léku by měla být snížena na 20 mg jednou denně.

Klasifikace výskytu nežádoucích účinků podle doporučení

Světová zdravotnická organizace (WHO):

velmi často ≥ 1/10;

frekvence ≥ 1/100 to< 1/10;

méně časté ≥ 1/1000 až< 1/100;

vzácné ≥ 1/10 000 až< 1/1000;

velmi zřídka< 1/10000, включая отдельные сообщения;

četnost neznámá - na základě dostupných údajů nelze určit četnost výskytu.

Infekce a zamoření :

často - záněty podkoží, chřipka, blíže neurčená sinusitida.

Duševní poruchy:

často - nespavost, úzkost.

Poruchy nervového systému :

velmi často - bolest hlavy;

často - třes, parestézie, nespecifikovaný pocit pálení, hypestezie; frekvence neznámá - migréna.

Cévní poruchy :

velmi často - hyperémie (zarudnutí kůže obličeje);

frekvence neznámá - snížený krevní tlak.

Poruchy dýchání, hrudníku a mediastina :

často - blíže nespecifikovaná bronchitida, krvácení z nosu, blíže neurčená rýma, kašel, ucpaný nos.

Gastrointestinální poruchy :

velmi často - průjem, dyspepsie;

často - nespecifikovaná gastritida, nespecifikovaná gastroenteritida, gastroezofageální refluxní choroba, hemoroidy, nadýmání, suchá sliznice dutiny ústní.

Poruchy svalů, skeletu a pojivové tkáně :

velmi často - bolest v končetinách; často - myalgie, bolesti zad.

Poruchy kůže a podkoží :

často - alopecie, erytém, zvýšené pocení v noci; frekvence neznámá - kožní vyrážka.

Poruchy metabolismu a výživy : často - zadržování tekutin (edém).

Poruchy zraku:

často - retinální krvácení, blíže neurčená porucha zraku, rozmazané vidění, fotofobie, chromatopsie, cyanopsie, zánět oka, zarudnutí očí;

zřídka - snížená zraková ostrost, diplopie, zhoršená citlivost oka.

Poruchy sluchového orgánu a labyrintu : často - vertigo;

frekvence neznámá – náhlá hluchota.

Poruchy reprodukčního systému a mléčných žláz :

často - gynekomastie, hemospermie;

frekvence neznámá - priapismus, prodloužená erekce.

Poruchy krve a lymfatického systému:

často - blíže nespecifikovaná anémie.

Celkové poruchy a reakce v místě vpichu:

často - horečka.

Celková četnost vysazení sildenafilu v doporučené dávce 20 mg třikrát denně byla nízká a nelišila se od skupiny s placebem (2,9 %).

Placebem kontrolovaná studie zkoumala účinek adjuvantní terapie sildenafilem jako přídavku k intravenóznímu epoprostenolu. 134 pacientů s PAH dostávalo denní dávky 20 mg až 80 mg 3krát denně a epoprostenol a 131 pacientů dostávalo placebo a epoprostenol. Délka léčby byla 16 týdnů. Celková míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ve skupině sildenafil/epoprostenol byla 5,2 % ve srovnání s 10,7 % ve skupině placebo/epoprostenol.

Studie interakcí sildenafilu s jinými léky byly provedeny u zdravých dobrovolníků, pokud není uvedeno jinak. Tyto výsledky jsou platné pro jiné skupiny pacientů a způsoby podávání.

Vliv jiných léků na farmakokinetiku sildenafilu Studie v in vitro

Metabolismus sildenafilu probíhá především pod vlivem izoenzymů cytochromu P450: izoenzym CYP3A 4 (hlavní cesta) a izoenzym CYP 2 C 9 (další cesta), proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snižovat clearance sildenafilu a induktory mohou zvyšovat jeho clearance.

Výzkumv vivo

Ve studii na zdravých mužských dobrovolnících antagonista endotelinu bosentan, který je středně silným induktorem izoenzymů, CYP 3 A 4, CYP 2 C 9 a možná CYP 2 C 19, v ustáleném stavu (125 mg 2krát denně) vedl k poklesu AUC a Cm ax sildenafilu v rovnovážném stavu (80 mg 3krát denně) o 62,6 % a 55,4% respektive. Přestože současné podávání těchto dvou léků nebylo doprovázeno klinicky významnými změnami krevního tlaku v poloze na zádech a ve stoje a bylo dobře tolerováno zdravými dobrovolníky, společné podávání bosentanu by mělo být prováděno s opatrností.

Užívání ritonaviru (500 mg dvakrát denně), inhibitoru HIV proteázy a silného inhibitoru izoenzymu CYP3A 4, vedlo v kombinaci se sildenafilem (100 mg jednou) ke zvýšení C m ah sildenafil o 300 % (4krát) a AUC o 1000 % (11krát). Po 24 hodinách byla koncentrace sildenafilu v krevní plazmě přibližně 200 ng/ml oproti 5 ng/ml při použití samotného sildenafilu, což je v souladu s informací o výrazném účinku ritonaviru na farmakokinetiku různých substrátů cytochromu P450. Současné užívání sildenafilu s ritonavirem je kontraindikováno.

Nejúčinnější inhibitory izoenzymů CYP3A 4, jako je a, může mít účinky podobné účinkům ritonaviru. Současné užívání sildenafilu s ketokonazolem a itrakonazolem je kontraindikováno. Současné užívání saquinaviru (1200 mg 3krát denně), inhibitoru HIV proteázy a izoenzymu CYP3A 4, se sildenafilem (100 mg jednou) vede ke zvýšení C m ah sildenafil na 140% a AUC o 210 %, resp. neměl žádný vliv na farmakokinetiku saquinaviru (viz bod „Dávkování a způsob podání“).

Při jednorázové dávce 100 mg sildenafilu během léčby erytromycinem, který je středně silným inhibitorem izoenzymu CYP3A 4, v ustáleném stavu (500 mg 2krát denně po dobu 5 dnů) bylo zjištěno zvýšení AUC sildenafil na 182% (viz část „Způsob podání a dávkování“).

Takové inhibitory izoenzymů CYP3A 4. Předpokládá se, že telithromycin i nefazodon mají podobné účinky jako ritonavir. Takové inhibitory izoenzymů CYP3A 4, jak nebo může zvýšit AUC 7krát. V tomto ohledu při současném použití těchto inhibitorů izoenzym CYP3A 4 se sildenafilem, měli byste být opatrní a upravit dávku inhibitorů izoenzymů CYP3A 4 (viz bod „Způsob podání a dávkování“).

U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví (500 mg denně po dobu 3 dnů) neměl žádný účinek AUC, C m ax, TC m ax , rychlostní konstanta eliminace nebo T1/2 sildenafil a jeho hlavní cirkulující metabolit.

Cimetidin (800 mg), inhibitor cytochromu P450 a nespecifický inhibitor isoenzymu CYP3A 4, když byl užíván společně se sildenafilem (50 mg), způsobil zvýšení koncentrací sildenafilu v krevní plazmě zdravých dobrovolníků o 56 %. Jednorázová dávka antacid (hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý) neměla žádný vliv na biologickou dostupnost sildenafilu.

Kombinované užívání perorální antikoncepce (ethinylestradiol 30 mcg a levonorgestrel 150 mcg) neovlivnilo farmakokinetiku sildenafilu.

Inhibitory izoenzymů CYP3 A4 a β-blokátory

Bylo zjištěno, že u pacientů s PAH je clearance sildenafilu snížena přibližně o 30% při současném použití se slabými nebo středně silnými inhibitory izoenzymů CYP3A 4 a o 34 % při současném použití s ​​β-blokátory. AUC sildenafilu při užívání v dávce 80 mg 3krát denně byl 5krát vyšší než při užívání sildenafilu v dávce 20 mg 3krát denně. Ve studiích interakcí s inhibitory izoenzymů CYP3A 4, jako jsou a (s výjimkou nejsilnějších inhibitorů izoenzymů CYP 3 A 4 jako , ) AUC sildenafil se v tomto rozmezí koncentrací zvýšil.

Induktory izoenzymů CYP3 A4

Clearance sildenafilu se zvyšuje přibližně 3krát při současném použití se slabými induktory izoenzymů CYP3A 4, což je v souladu s účinkem bosentanu na clearance sildenafilu u zdravých dobrovolníků. Předpokládá se současné užívání sildenafilu se silnými induktory izoenzymů CYP3A 4 povede k významnému poklesu koncentrace sildenafilu v krevní plazmě. Při současném užívání sildenafilu (v dávce 20 mg 3krát denně) u dospělých pacientů s PAH a bosentanu ve stabilní dávce (62,5-125 mg 2krát denně) bylo pozorováno stejné snížení expozice sildenafilu jako při používané u zdravých dobrovolníků.

Účinek sildenafilu na farmakokinetiku jiných léků

Výzkumv in vitro

Sildenafil je slabý inhibitor izoenzymů CYP 1 A 2, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 2 E 1 a CYP 3 A 4 systémy cytochromu P450 ( IC 50 > 150 uM). Neočekává se, že by ovlivňoval sloučeniny, které jsou substráty těchto izoenzymů v klinicky relevantních koncentracích.

Výzkumv vivo

Sildenafil má vliv na systém NE /cGMP a zesiluje antihypertenzní účinek nitrátů. Jeho současné použití s ​​donory oxidu dusnatého nebo nitráty v jakékoli formě je kontraindikováno.

Při současném použití α-blokátoru doxazosinu (4 mg a 8 mg) a sildenafilu (25 mg, 50 mg a 100 mg) u pacientů s benigní hyperplazií prostaty došlo k dalšímu snížení systolického/diastolického krevního tlaku v poloze na zádech o 7 /7, 9 /5 a 8/4 mm Hg. čl. a v poloze „stojící“.- 6/6, 11/4 a 4/5 mmHg. Umění. respektive. Při použití sildenafilu u pacientů užívajících sildenafil byly hlášeny vzácné případy ortostatické hypotenze doprovázené závratí, ale ne mdlobou.

Užívání sildenafilu u pacientů užívajících α-blokátory může vést ke klinicky významné arteriální hypotenzi u pacientů s labilitou krevního tlaku.

Při studiu interakce sildenafilu (100 mg) s amlodipinem u pacientů s arteriální hypertenzí byl zaznamenán další pokles systolického a diastolického krevního tlaku v poloze na zádech o 8 mm Hg. Umění. a 7 mm Hg. Umění. respektive. Podobné snížení krevního tlaku bylo pozorováno při použití samotného sildenafilu u zdravých dobrovolníků.

Známky interakce sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem (250 mg) nebo warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány izoenzymem CYP2C 9, nezjištěno. (50 mg) nezpůsobilo další prodloužení doby krvácení způsobené kyselinou acetylsalicylovou jako protidestičkovou látkou (150 mg). (50 mg) nezvýšil antihypertenzní účinek ethanolu u zdravých dobrovolníků při C m ah etanol v krvi 80 mg/dl.

U zdravých dobrovolníků v rovnovážném stavu (80 mg 3krát denně) způsobil nárůst AUC a Cm ax bosentanu (125 mg 2krát denně) o 49,8 %, respektive 42 %.

Při současném užívání bosentanu u dospělých pacientů s PAH v počáteční dávce 62,5-125 mg 2krát denně a sildenafilu v dávce 20 mg 3krát denně dochází k menšímu zvýšení AUC bosentan ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kteří dostávali dávku 80 mg 3krát denně.

Sildenafil v jedné dávce 100 mg neměl žádný vliv na farmakokinetiku inhibitorů HIV proteázy saquinavir a ritonavir v ustáleném stavu, což jsou substráty izoenzymu CYP 3 A 4.

Sildenafil neměl klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol 30 mcg a levonorgestrel 150 mcg).

Abyste předešli komplikacím, používejte přísně podle pokynů svého lékaře!

Účinnost a bezpečnost sildenafilu u pacientů s těžkou PH (funkční třída IV) nebyla prokázána. Pokud se stav pacienta během medikamentózní terapie zhorší, je třeba zvážit možnost přechodu na terapii používanou k léčbě tohoto stadia plicní hypertenze (např. epoprostenol) (viz bod „Dávkování a způsob podání“). Při použití společně s bosentanem nebo jinými induktory izoenzymů CYP 3 A 4 Může být nutná úprava dávky.

Poměr přínosu a rizika sildenafilu u pacientů s PH funkční třídy I nebyl stanoven. Studie o použití sildenafilu v léčbě sekundární PH, s výjimkou PH spojené s onemocněním pojivové tkáně a reziduální PH, nebyly provedeny.

Arteriální hypotenze

Sildenafil má systémový vazodilatační účinek, který vede k mírnému přechodnému poklesu krevního tlaku. Před předepsáním léku je nutné pečlivě zhodnotit riziko možných nežádoucích projevů vazodilatačního účinku u pacientů s arteriální hypotenzí (BP).< 90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Vzhledem k tomu, že kombinované užívání sildenafilu a α-blokátorů může u citlivých pacientů vést k rozvoji symptomatické arteriální hypotenze, měl by být lék u pacientů užívajících α-blokátory používán s opatrností. Chcete-li minimalizovat riziko posturální hypotenze u pacientů užívajících α-blokátory, začněte užívat Sildenafilby mělo být provedeno až po dosažení stabilizace hemodynamických parametrů u těchto pacientů. Lékař by měl pacienty informovat o tom, jaká opatření mají učinit, pokud se objeví příznaky posturální hypotenze.

Kardiovaskulární komplikace

Během postmarketingového používání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce se objevily nežádoucí účinky, jako jsou závažné kardiovaskulární komplikace (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, ventrikulární arytmie, hemoragické cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, hypertenze a hypotenze), které měly dočasné spojení s užíváním sildenafilu. Většina těchto pacientů, ale ne všichni, měla rizikové faktory kardiovaskulárních komplikací. Mnoho z těchto nežádoucích účinků se objevilo krátce po sexuální aktivitě a některé z nich se objevily po užití sildenafilu bez následné sexuální aktivity. Není možné stanovit přímou souvislost mezi pozorovanými nežádoucími jevy a uvedenými faktory nebo jinými důvody.

Zrakové postižení

Při užívání všech inhibitorů PDE5, včetně, byly hlášeny vzácné případy rozvoje přední nearteritické ischemické neuropatie zrakového nervu jako příčiny zhoršení nebo ztráty zraku. Většina těchto pacientů měla rizikové faktory, jako je exkavace optického disku, věk nad 50 let, diabetes mellitus, hypertenze, onemocnění koronárních tepen, hyperlipidémie a kouření. V případě náhlé ztráty zraku by pacienti měli okamžitě přestat užívat lék a vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti, kteří dříve měli případy přední nearteritické ischemické neuropatie zrakového nervu, mají zvýšené riziko rozvoje tohoto onemocnění. V tomto ohledu by měl lékař s pacientem probrat možná rizika užívání inhibitorů PDE5. U těchto pacientů by měl být lék používán s opatrností a po pečlivém zhodnocení poměru přínosu a rizika.

Malý počet pacientů s hereditární retinitis pigmentosa má geneticky podmíněnou dysfunkci retinálních fosfodiesteráz. Neexistují žádné informace o bezpečnosti sildenafilu u pacientů s retinitis pigmentosa, proto je použití sildenafilu u těchto pacientů kontraindikováno.

Sluchové postižení

Některé postmarketingové a klinické studie zaznamenaly případy náhlého zhoršení nebo ztráty sluchu spojené s užíváním všech inhibitorů PDE5, včetně. Většina těchto pacientů měla rizikové faktory pro náhlé zhoršení nebo ztrátu sluchu. Vztah příčiny a účinku mezi užíváním inhibitorů PDE5 a náhlou ztrátou nebo zhoršením sluchu nebyl stanoven. V případě náhlého zhoršení sluchu nebo ztráty sluchu během užívání léku byste se měli okamžitě poradit se svým lékařem.

Krvácející

Sildenafil zvyšuje protidestičkový účinek nitroprusidu sodného, ​​donoru oxidu dusnatého, na lidské krevní destičky in vitro. Neexistují žádné údaje o bezpečnosti sildenafilu u pacientů se sklonem ke krvácení nebo exacerbaci žaludečních a duodenálních vředů, proto by měl být lék u těchto pacientů používán s opatrností. Incidence epistaxe u pacientů s PAH spojenou s difuzními onemocněními pojiva byla vyšší (- 12,9 %, placebo - 0 %) než u pacientů s primární PAH (- 3 %, placebo - 2,4 %). U pacientů užívajících v kombinaci santagonista vitaminu K byl výskyt krvácení z nosu vyšší (8,8 %) než u pacientů neužívajících antagonistu vitaminu K (1,7 %).

Anatomická deformace penisu a priapismus

Sildenafil by měl být používán s opatrností u pacientů s anatomickou deformací penisu (angulace, kavernózní fibróza, Peyronieho choroba) nebo u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj priapismu (srpkovitá anémie, mnohočetný myelom, leukémie).

Pokud erekce trvá déle než 4 hodiny, měli byste okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Pokud není proveden okamžitý lékařský zásah, je možné poškození tkání penisu a úplná ztráta potence.

Současné užívání s bosentanem

Při použití sildenafilu během úvodní terapie bosentanem nedošlo ve srovnání s monoterapií bosentanem ke zlepšení stavu pacienta (hodnoceno pomocí testu 6minutové chůze). Výsledky testu 6minutové chůze se u pacientů s primární PAH a PAH spojenou se systémovými onemocněními pojiva lišily. U pacientů s PAH spojenou se systémovými onemocněními pojivové tkáně byl výsledek současného užívání sildenafilu a bosentanu horší než při monoterapii bosentanem, ale lepší než u pacientů s primární PAH léčených bosentanem v monoterapii. Proto by měl lékař zhodnotit výsledek terapie při současném použití sildenafilu a bosentanu u pacientů s primární PAH na základě jejich zkušeností s léčbou PAH. Současné užívání léku a bosentanu u pacientů s PAH spojenou se systémovými onemocněními pojivové tkáně se nedoporučuje.

Současné užívání s jinými inhibitory PDE5

Účinnost a bezpečnost současného užívání sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 u pacientů s PAH nebyla studována, proto se použití této kombinace nedoporučuje.

Vzhledem k tomu, že při užívání sildenafilu jsou možné závratě, pokles krevního tlaku, rozvoj chromatopsie, rozmazané vidění a další nežádoucí účinky, je třeba dbát opatrnosti při řízení vozidel a při jiných potenciálně nebezpečných činnostech, které vyžadují zvýšenou koncentraci a rychlost psychomotorických reakcí. V těchto situacích byste měli být také opatrní na individuální účinek léku, zejména na začátku léčby a při změně dávkovacího režimu.

Potahované tablety, 20 mg.

15 tablet v blistru vyrobeném z polyvinylchloridového nebo polyvinylchloridového/polyvinylidenchloridového filmu a hliníkové fólie.

90 tablet v nádobě z vysokohustotního polyetylenu.

6 blistrových balení po 15 tabletách nebo jedna sklenice spolu s návodem k použití v kartonovém obalu.

Uchovávejte na místě chráněném před světlem při teplotě do 25 °C.

Držte mimo dosah dětí.